Bekanntmachung einer Empfehlung der Strahlenschutzkommission – Therapeutische Verfahren in der Nuklearmedizin

Nicht nur in der bildgebenden Diagnostik, sondern auch in der therapeutischen Anwendung von radioaktiven Stoffen ist im medizinischen Fachgebiet der Nuklearmedizin eine starke Entwicklung zu beobachten. Es stehen neben der Radioiodtherapie der Schilddrüsenerkrankungen heute auch viele andere neuartige Optionen, z. B. zur Behandlung onkologischer Erkrankungen, zur Verfügung. Dies umfasst auch Verfahren, die dezentral in den behandelnden Kliniken durch die behandelnden Ärztinnen und Ärzte im Rahmen der sogenannten erlaubnisfreien Herstellung unter der direkten fachlichen Verantwortung der therapierenden Ärztinnen und Ärzte produziert und angewendet werden. Die Eignung von Patientinnen und Patienten für diese Therapien wird oftmals individuell über einen bildgebenden Test unter Verwendung einer identischen oder sehr ähnlichen Trägersubstanz mit diagnostischer Radiomarkierung überprüft (sogenannte Thera(g)nostik). Konzeptionell kann man bei diesen Verfahren eher von einer hochselektiven, lokal zielgerichteten internen Strahlenbehandlung als von einer pharmakologischen Therapie sprechen. Für einige dieser Therapien ist gerade bei schwerwiegenden Tumorerkrankungen Wirksamkeit auch dann dokumentiert, wenn andere therapeutische Optionen nicht mehr greifen.

Um einen Überblick über aktuell in der Nuklearmedizin gängige therapeutische Verfahren, deren Art der Durchführung und über die erforderlichen zugehörigen Voraussetzungen und klinischen Standards zu gewinnen, hat das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und nukleare Sicherheit (BMU) die Strahlenschutzkommission (SSK) am 5. Februar 2019 um Erarbeitung einer Zusammenstellung aktuell gängiger Weise in der Nuklearmedizin therapeutisch angewendeter radioaktiver Stoffe gebeten. Die Arbeitsgruppe hat eine Übersicht derzeit genutzter Therapien erstellt und in tabellarischer Form alle für den Strahlenschutz relevanten Aspekte, wie z. B. gegebenenfalls auftretende Begleitnuklide und typische Bereiche der individuell zu applizierenden Aktivität, aufgelistet.

An der Erarbeitung der resultierenden Empfehlung haben folgende Mitglieder der Arbeitsgruppe „Nuklide in der Nukleartheraphie“ des Ausschusses „Strahlenschutz in der Medizin“ mitgewirkt:

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Prof. Dr. Dr. Dr. Andreas Bockisch, Universitätsklinikum Essen

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Prof. Dr. Andreas Buck, Universitätsklinikum Würzburg

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Prof. Dr. Wolfgang Burchert, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Bad Oeynhausen

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Prof. Dr. Alexander Drzezga, Universitätsklinikum Köln

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Prof. Dr. Alexander Haug, Medizinische Universität Wien

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Prof. Dr. Ken Herrmann, Universitätsklinikum Essen

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Prof. Dr. Jörg Kotzerke, Klinikum der TU Dresden

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Dr. Jens Kurth, Universitätsmedizin Rostock

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Prof. Dr. Marianne Patt, Universitätsklinikum Leipzig

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Prof. Dr. Kambiz Rahbar, Universitätsklinikum Münster.

Unterstützt wurde die Arbeitsgruppe durch Frau Dr.  Christine Klingele (als Vertretung des Bundesamts für Strahlenschutz).

1 Einleitung

1.1 Beratungsauftrag

1.2  Methoden

2 Empfehlungen der SSK

3 Erläuterung der Empfehlungen

3.1 Infrastrukturelle Voraussetzungen für die Durchführung nuklearmedizinischer Therapien

3.2 Erfordernis der stationären Durchführung

3.3 Qualitätssicherung der Herstellung von nuklearmedizinischen Therapeutika

3.4 Umgang mit radioaktiven Reststoffen aus der Nuklearmedizin

Literatur

Spezielle Erläuterungen zu den einzelnen Therapieverfahren – wissenschaftliche Begründung zur Empfehlung

1 Radionuklidtherapie von Schilddrüsenerkrankungen mit Iod-131 Radioiodtherapie (RIT)/​(Radiojodtherapie) (RJT)

1.1 Indikationen und Therapieziele

1.2 Durchführung

1.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

1.2.2 Allgemeiner Therapie-Ablauf

1.2.3 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

2 Radionuklidtherapie mit PSMA-Liganden

2.1 Indikationen und Therapieziele

2.2 Durchführung

2.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

2.2.2 Allgemeiner Therapie-Ablauf

2.2.3 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

3 Radionuklidtherapie von neuroendokrinen Tumoren mit Lutetium-177- und Yttrium-90-markierten Somatostatinanaloga (PRRT)

3.1 Indikationen und Therapieziele

3.2 Durchführung

3.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

3.2.2 Allgemeiner Therapieablauf

3.2.3 Kontraindikationen und Nebenwirkungen

4 Radionuklidtherapie in der Behandlung von Knochenschmerzen und von Knochenmetastasen des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) mit [¹⁵³Sm]Sm-EDTMP) oder [²²³Ra]Radium­dichlorid

4.1 Indikationen und Therapieziele

4.2 Durchführung

4.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

4.2.2 Allgemeiner Therapieablauf

4.2.3 Kontraindikationen und Nebenwirkungen

5 Radionuklidtherapie von Synovialitis (Radiosynoviorthese) mit [¹⁶⁹Er]Erbiumcitrat, [¹⁸⁶Re]Rheniumsulfid und [⁹⁰Y]Yttriumcitrat

5.1 Indikationen und Therapieziele

5.2 Durchführung

5.2.1 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

6 Selektive Interne Radiotherapie (SIRT) von Lebertumoren mit Yttrium-90 und Holmium-166

6.1 Indikationen und Therapieziele

6.2 Durchführung

6.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

6.2.2 Allgemeiner Therapie-Ablauf

6.2.3 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

7 Radionuklidtherapie von hämatologischen/​onkologischen Erkrankungen mit Lutetium-177 und Yttrium-90 (CXCR4-gerichtete Endoradionuklidtherapie)

7.1 Indikationen und Therapieziele

7.2 Durchführung

7.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

7.2.2 Allgemeiner Therapieverlauf

7.2.3 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

8 Radionuklidtherapie von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen mit [⁹⁰Y]Y-CD20-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin)

8.1 Indikationen und Therapieziele

8.2 Durchführung

8.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

8.2.2 Allgemeiner Therapie-Ablauf

8.2.3 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Literatur

Anhänge

Nuklearmedizin umfasst die medizinische Anwendung offener radioaktiver Stoffe zur Diagnostik und Therapie. Die in jüngster Zeit schnell angewachsene Anzahl nuklearmedizinischer Therapieoptionen bei gleichzeitig wachsendem klinischem Bedarf definiert die Notwendigkeit einer systematischen Erfassung und Betrachtung der strahlenschutzrelevanten Fragestellungen für diese Verfahren.

Das mit großem Abstand dominierende Radiopharmakon für therapeutische Anwendungen in der Nuklearmedizin ist seit langer Zeit das Iod-131. Dieses Radionuklid wird in der Behandlung gut- und bösartiger Schilddrüsenerkrankungen verwendet. Bei der Therapie mit Iod-131 kommt das Radionuklid in Reinform zur Anwendung, d. h. ohne eine spezifische, an das Radionuklid gekoppelte Trägersubstanz, da der Effekt der spezifischen Iodidaufnahme in Schilddrüsengewebe genutzt werden kann. In den letzten Jahren hat das Feld der therapeutischen Anwendungen in der Nuklearmedizin eine sprunghafte Entwicklung erlebt und zahlreiche neue Therapieformen haben sich etabliert, teils basierend auf der Applikation isolierter Radionuklide, teils einem Konzept folgend, nach welchem bestimmte Trägerstoffe die therapeutisch wirksamen Radionuklide gezielt an den Wirkungsort tragen. Neben Therapien, bei denen die emittierte Betastrahlung für den Therapieeffekt dominierend ist, kommen mittlerweile auch Alpha-Emitter zum Einsatz.

Viele der heute angewandten Therapien basieren, wie auch die Radioiodtherapie, auf dem Prinzip der sogenannten Thera(g)nostik. Dies bedeutet, dass ein Mechanismus der Anreicherung, der für die Diagnostik genutzt wird, auch therapeutisch zur Anwendung kommt. Vor der Gabe eines therapeutischen Radiopharmakons kann dabei die zu erwartende Verteilung und Anreicherung mittels des diagnostischen Verfahrens vorhergesagt werden. Für den je­weiligen diagnostischen Test werden der gleiche Bindungsmechanismus und das gleiche oder ein strukturell ähnliches Trägermolekül, teils aber mit anderer Radionuklid-Markierung, verwendet. Dieses Konzept ermöglicht eine zuverlässige Patientenselektion und hochspezifische Therapieansätze, die gerade für onkologische Erkrankungen oftmals mit vergleichsweise geringen Nebenwirkungen verbunden sind, da durch spezifische Anreicherungseffekte die therapeutische Aktivität gezielt im erkrankten Gewebe angereichert wird. Die therapeutische Wirksamkeit wird durch die gezielte Bestrahlung der das Radiopharmakon anreichernden Zellen und ihrer Nachbarzellen erzielt, nicht durch einen pharmakologischen Effekt. Auch eventuelle Nebenwirkungen sind durch Strahleneffekte bedingt und nicht pharmakologisch.

Infolge der rapiden Entwicklungsfortschritte auf diesem Gebiet besteht für mehrere dieser theragnostischen Verfahren aktuell noch keine arzneimittelrechtliche Zulassung, oder die Verfahren kommen außerhalb der bereits zugelassenen Indikationen zur Anwendung. Dies ist durch mehrere Faktoren bedingt. Viele der neuen Entwicklungen stammen aus dem universitären Umfeld, nicht aus Initiativen der pharmazeutischen Industrie. Zulassungsprozesse inklusive der hierfür erforderlichen prospektiven randomisierten klinischen Studien sind aus dem universitären Umfeld sowohl organisatorisch als auch finanziell nicht oder kaum durchführbar. Teils sind die Verfahren nicht patentierbar, so dass sich Sponsoren seitens der Industrie für derartige Studien kaum finden lassen, da keine wirtschaftliche Verwertung zu erwarten ist. Für einige Verfahren sind Zulassungsprozesse bereits im Gange, aber noch nicht abgeschlossen, für andere bestehen Zulassungen, jedoch nur für einen Teil der möglichen Indikationen. Ohne ein industrielles Sponsoring ist eine arzneimittelrechtliche Zulassung gar nicht oder nicht in absehbarer Zeit zu erreichen.

Dem steht die für einige Anwendungen bereits dokumentierte Effektivität der neuen Therapieverfahren gegenüber, die zu einer schnellen klinischen Etablierung geführt hat. So haben sich theragnostische Ansätze z. B. beim Prostata­karzinom in Situationen fest etabliert, in denen andere Verfahren ausgeschöpft sind, da auch in diesen Fällen mit den theragnostischen Verfahren noch therapeutische Erfolge zu beobachten sind. Infolge der therapeutischen Effizienz der neuen Methoden erscheint es in Ermangelung anderer Optionen medizinethisch teils schon nicht mehr vertretbar, betroffenen Patientinnen und Patienten diese neuen Verfahren vorzuenthalten, auch wenn noch keine Zulassung besteht. Teils haben diese Verfahren auch bereits Eingang in die entsprechenden Leitlinien gefunden. Im Gegensatz zu den therapeutischen Verfahren kann bei diagnostischen Radiopharmaka die Herstellung nicht zugelassener Präparate auf Grundlage einer Herstellungserlaubnis von Radiochemikerinnen und Radiochemikern und Radio­pharmazeutinnen und Radiopharmazeuten durchgeführt und verantwortet werden. Die entsprechenden Verantwortlichkeiten für Herstellung, Qualitätskontrolle und Freigabe sind dabei in der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungs­verordnung (AMWHV 2006), die auf dem Arzneimittelgesetz basiert (AMG 2005), definiert. Diese Möglichkeit ist für therapeutische Radiopharmaka derzeit (noch) nicht gegeben, da die Verordnung über radioaktive oder mit ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel (AMRadV 2007) die dort in Artikel 2 definierte Ausnahme vom Verkehrsverbot auf diagnostische Radiopharmaka beschränkt. Diese Diskrepanz zwischen Stand der Etablierung/​​klinischer Anwendung und Stand der Zulassung hat dazu geführt, dass Nuklearmedizinerinnen und Nuklearmediziner in relevantem Umfang auf eigene Verantwortung hin Radionuklidtherapien zur Anwendung bringen (müssen), für die keine Zulassung besteht. Dabei erfolgt die Herstellung der entsprechenden Radiopharmaka oftmals in Eigenherstellung an nuklearmedizinischen Zentren unter Berücksichtigung strenger regulatorischer Vorgaben in Form der erlaubnisfreien Herstellung durch die anwendenden Ärztinnen und Ärzte gemäß § 13 Absatz 2b des Arzneimittelgesetzes (AMG 2005).

Da kurzfristig eine Veränderung dieser Situation nicht zu erwarten ist (für einige der Therapien und Indikationen womöglich niemals), soll es das Ziel dieser Empfehlung sein, eine übersichtliche Zusammenfassung des aktuellen Status quo zu erstellen, um zu dokumentieren, welche Anwendungen bereits Eingang in die klinische Praxis gefunden haben. Dies soll dazu dienen, für Behörden, Anwenderinnen und Anwender und Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler einen Überblick zu schaffen, welche Therapieformen in welchem Stand der Zulassung sind, welche Verfahren als klinisch bereits etabliert gelten können, welche noch als rein experimentell bzw. der Forschung zuzuordnen sind, welche Vorgehensweisen üblicherweise zu beachten sind, mit welchen Wirkungen und Nebenwirkungen zu rechnen ist und welche Konsequenzen sich für den Strahlenschutz ergeben. Die Empfehlung soll somit auch zu einer Standardisierung über die Standorte hinweg beitragen und damit die Handhabung vereinfachen und gegebenenfalls die Sicherheit optimieren.

Es muss erwähnt werden, dass die vorliegende Empfehlung in einem sich schnell entwickelnden Feld keinen Anspruch auf Vollständigkeit oder anhaltende Gültigkeit erheben kann und gegebenenfalls aktualisiert werden muss. Auch muss betont werden, dass hier nur in grob orientierender Form Wirkungen und Nebenwirkungen behandelt werden, um einen Eindruck über die jeweiligen Verfahren zu vermitteln. Diese Informationen sind zwangsläufig unvollständig und nicht als Basis für weiterführende z. B. medizinische Entscheidungen oder Zwecke wie eine Patientenaufklärung geeignet. Bei der Zusammenstellung der Informationen stand ferner nicht die Zusammenstellung aller physikalischen und radiologischen Daten zu Wirk- und Begleitnukliden (wie Halbwertszeiten, Wahrscheinlichkeiten und Energien der Übergänge und dergleichen) im Vordergrund, so dass für die Vollständigkeit/​das Zutreffen ent­sprechender Angaben im Text keine Gewähr übernommen werden kann und diese bei Bedarf gegebenenfalls in der einschlägigen Literatur entnommen bzw. nachgeprüft werden müssten.

1.1 Beratungsauftrag

In der Nuklearmedizin werden radioaktive Stoffe nicht nur zur Diagnostik, sondern auch zu therapeutischem Zweck an Patientinnen und Patienten eingesetzt. Es ist eine rasante Entwicklung neuer medizinischer Therapieverfahren zu beobachten, z. B. hinsichtlich der vielfältigen Möglichkeiten, Radionuklide mittels spezifischer Liganden im Tumorgewebe anzureichern.

Radioaktive Stoffe werden hierbei sowohl im Rahmen etablierter, arzneimittelrechtlich zugelassener Therapieverfahren angewendet als auch in der medizinischen Forschung. Daneben erfolgt im klinischen Alltag teils auch eine Anwen­dung für Indikationen außerhalb der Zulassung (Off-Label-Use), und einige neuere Therapieformen, für die z. B. (noch) keine zugelassenen kommerziellen Alternativen verfügbar sind, werden dezentral durch die behandelnden Ärztinnen und Ärzte im Rahmen der erlaubnisfreien Herstellung im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes (AMG 2005) unter der direkten fachlichen Verantwortung der therapierenden Ärztinnen und Ärzte durchgeführt. Als Beispiel ist die [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-(Prostata-spezifische Membran-Antigen)-Ligandentherapie beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom zu nennen, die bereits in vielen Kliniken etabliert ist. Es stellt sich die Frage, nach welchen speziellen Kriterien diese Therapien durchgeführt werden können.

Die SSK wurde daher im Februar 2019 vom Bundesumweltministerium um die Erarbeitung einer Zusammenstellung aller aktuell in der Nuklearmedizin in gängiger Weise therapeutisch angewendeten radioaktiven Stoffe gebeten.

Folgende Aspekte sollen insbesondere dabei berücksichtigt werden:

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Angaben zu Krankheits-/​Tumorentität und Art der Behandlung,

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Angaben zum Nuklid – und gegebenenfalls auftretenden Begleitnukliden – unter Berücksichtigung physikalischer Eigenschaften des Strahlenemitters, der Spezifität der Therapie, biokinetischer Eigenschaften der Trägersubstanz bzw. des Nuklids und unter Berücksichtigung des Zielvolumens,

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typischer Bereich der individuell zu applizierenden Aktivität,

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Bewertung, inwieweit es sich um ein Therapieverfahren handelt, das im Rahmen der medizinischen Forschung erfolgt,

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Notwendigkeit, ob für Patientinnen und Patienten eine stationäre Aufnahme zu fordern ist oder unter welchen Voraussetzungen die Therapie ambulant durchgeführt werden kann.

1.2 Methoden

Folgende Indikationen/​Therapieansätze werden in der hier vorliegenden Empfehlung behandelt:

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Schilddrüsenerkrankungen (Radioiodtherapie)

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Prostatakarzinom (PSMA (Prostata-spezifische Membran Antigen)-Ligandentherapie)

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Neuroendokrine Tumoren (PRRT: Peptidrezeptor-Radionuklid-Therapie)

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Knochenmetastasen (enossale Schmerztherapie/​Radium-223-Dichlorid)

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Gelenkerkrankungen (Radiosynoviorthese)

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Lebertumoren (SIRT: Selektive Interne Radiotherapie)

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hämatologisch/​onkologische Erkrankungen (Radioliganden und Radioimmuntherapie).

Seitens der Arbeitsgruppe wurde systematisch zusammengestellt, welche Vorgehensweisen für diese Therapien für die Durchführung etabliert sind und welche Voraussetzungen jeweils erfüllt sein müssen, insbesondere mit Blick auf den Strahlenschutz. Diese Informationen wurden in Form von Tabellen sowie ausformulierten Texten zusammen­gestellt, die zur Orientierung für die Nutzerinnen und Nutzer und z. B. auch für eine Einschätzung und Bewertung durch die zuständigen Behörden dienen sollen. Zudem werden auf dieser Basis konkrete Empfehlungen für die Voraussetzungen und die praktische Durchführung unter Strahlenschutzaspekten gegeben. Dies erfolgt in folgendem Aufbau:

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Empfehlung der SSK (Kapitel 2).

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Erläuterung, in welcher die Empfehlungen in größerem Detail ausgeführt werden (Kapitel 3).

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Wissenschaftliche Begründung: Zu allen gängigen Verfahren wurden jeweils kurze individuelle Begleittexte ergänzt, in denen erklärt wird, in welchen klinischen Situationen die Anwendung zu rechtfertigen ist und wie der aktuelle Stand bzw. der Ausblick auf neue Entwicklungen ist. Integriert in diese Begleittexte finden sich jeweils ausführliche Tabellen zu den jeweiligen Therapieentitäten/​Radiopharmaka: Die genutzten therapeutischen Nuklide entfalten je nach Koppelung an spezifische Trägersubstanzen unterschiedliche Verteilungsverhalten. Daraus resultieren unterschiedliche therapeutische Effekte und somit unterschiedliche Anwendungsarten und Indikationen. Auch die strahlenschutzrelevanten Eigenschaften dieser Radiopharmaka basieren nicht nur auf den physikalischen Charakteristika der betreffenden Isotope, sondern auch auf dem Verteilungsverhalten (Biodistribution) sowie dem Retentions- und Ausscheidungsverhalten aus dem Körper. Angaben zu den aktuell verbreiteten Therapieverfahren sind in der Tabellenform zusammengestellt. Ebenfalls in tabellarischer Form finden sich Angaben zu Radiopharmakon/​Träger- und Begleitsubstanzen, Indikationen, Wirkung und mögliche Nebenwirkungen, Bezug des Radiopharmakons/​Herstellung, Zulassungsstatus, anfallender radioaktiver Abfall und Entsorgung, Applikationsart und typischerweise applizierte Aktivität, Strahlenexposition, Strahlenschutzmaßnahmen, Durchführungsart der Therapie (stationär oder ambulant), Entlassungsvoraussetzungen und Erfassung der Dosimetrie.

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Tabellen Therapienuklide (Anhang A-1): Im Anhang sind zusätzlich auch noch die Therapienuklide tabellarisch zusammengestellt, die aktuell klinisch relevant sind. Physikalische Eigenschaften dieser Nuklide (Halbwertszeit, Art der Strahlung, Energiespektren etc.) und Besonderheiten im Umgang und bei der Entsorgung sind aufgelistet, da diese Informationen für verschiedene Therapeutika Gültigkeit haben können.

Bezüglich der Bezeichnung der Radiopharmaka wurde versucht, durchgängig die Konsensus-Empfehlungen zur Nomenklatur von radioaktiv markierten Verbindungen zu befolgen (Coenen et al. 2017). Im Einzelfall, in denen der Status des zur Markierung verwendeten Radionuklids bezüglich des Vorhandenseins von stabilen Isotopen (Träger) ungewiss ist oder zumindest sein kann, wurde die Schreibweise des nicht-trägerfrei markierten Radiopharmakons verwendet.

Zusammenfassend wird aus Sicht des Strahlenschutzes empfohlen, für die Durchführung nuklearmedizinischer Therapien folgende wesentliche Qualitätsmerkmale zu fordern:

Die SSK empfiehlt sicherzustellen, dass geeignete spezialisierte Einrichtungen als Genehmigungsvoraussetzungen für die Vorbereitung und Durchführung der Therapien vorhanden sind und bleiben. Die SSK stellt klar, dass dies die Therapien mit kommerziell verfügbaren Radiotherapeutika genauso wie die dezentrale Eigenherstellung betrifft und Personal mit entsprechenden fachlichen Qualifikationen sowie bauliche Voraussetzungen beinhaltet.

Für viele der Verfahren ist eine stationäre Unterbringung auf einer nuklearmedizinischen Station erforderlich. Die ist begründet durch medizinische Aspekte, aber auch durch den Strahlenschutz. Bei Planung der Entlassung muss die verursachte Strahlenexposition in der Bevölkerung pro Kalenderjahr berücksichtigt werden (insbesondere bei mehreren Therapiezyklen). Die Beurteilung der Entlassungsfähigkeit und erforderlichen anschließenden Strahlenschutzmaßnahmen ist durch die behandelnden Ärztinnen und Ärzte in Abstimmung mit den beteiligten Medizin­physik-Expertinnen und Medizinphysik-Experten auf der Basis individueller dosimetrischer Einschätzungen zu treffen und nicht anhand pauschaler Annahmen.

Die Qualitätssicherung der Radiopharmaka ist bei kommerziell verfügbaren Radiopharmaka seitens des Zulassungsinhabers und bei der dezentralen Herstellung durch die Hersteller vor Ort zu gewährleisten (pharmazeutische/​chemische Qualität, Radionuklidreinheit). Klinisch ist die Anwendung einiger therapeutischer Verfahren auch außerhalb der Zulassung sowie die dezentrale Eigenherstellung therapeutischer Radiopharmaka für verschiedene Indikationen etabliert und medizinisch erforderlich. Die SSK empfiehlt, diese Möglichkeit zu bewahren. Die SSK hält es aus Sicht des Strahlenschutzes für erforderlich, für diese Form der Herstellung sowie für zugehörige Zulassungsstudien rechtlich eindeutige Grundlagen zu schaffen.

Eine korrekte Entsorgung radioaktiver Reststoffe ist erforderlich und durch entsprechende gesetzliche Vorgaben und Grenzwerte reguliert. Die SSK stellt klar, dass die ordnungsgemäße Entsorgung Bestandteil der Therapie ist. Die SSK empfiehlt, dass bei kommerziell erhältlichen Radiopharmaka bezüglich der Entsorgung akkurate Angaben seitens der kommerziellen Anbieter gemacht werden sollen, insbesondere auch zu relevanten Begleitnukliden konkret für jede individuelle Lieferung (keine Pauschalangaben oder Mittelwerte). Kosten für die Entsorgung von Restprodukten sind als therapieassoziiert zu bewerten.

3.1 Infrastrukturelle Voraussetzungen für die Durchführung nuklearmedizinischer Therapien

Geeignete spezialisierte Einrichtungen für die Durchführung der Therapien sind vorzuhalten und gegebenenfalls auszubauen. Dies betrifft im Einzelnen sowohl die Anwendung der kommerziell verfügbaren Therapeutika als auch insbesondere die dezentrale, derzeit erlaubnisfreie Herstellung (AMG 2005) und Anwendung individueller therapeutischer Radiopharmaka.

Eine Genehmigungsvoraussetzung ist dabei das Vorhandensein von Personal mit den erforderlichen fachlichen Qualifikationen (Fachärztinnen und Fachärzte für Nuklearmedizin, nuklearmedizinisch qualifiziertes medizinisches Assistenz- und Pflegepersonal, Medizinphysik-Expertinnen und Medizinphysik-Experten, Radiochemie/​Radio­pharmazie) sowie auch der baulichen Voraussetzungen für strahlenschutztechnisch sichere Herstellung, Umgang und Applikation, Patientenunterbringung, Abfallentsorgung und Abklinganlage. Die Voraussetzungen an nuklear­medizinischen Zentren in Deutschland müssen erfüllt und auch künftig weiter sichergestellt und gegebenenfalls den gesetzlichen Erfordernissen angepasst werden (AMG 2005, StrlSchG 2017). Bei der Berechnung der zu deckenden Kosten müssen die Aufwendungen für den Strahlenschutz berücksichtigt werden.

3.2 Erfordernis der stationären Durchführung

Für viele der Verfahren ist eine stationäre Unterbringung der Patientinnen und Patienten aus medizinischer und strahlenschutztechnischer Hinsicht erforderlich (Exposition durch Patientinnen und Patienten selbst, Ausscheidungen, Abfallbehandlung etc.). Konkrete Angaben zu den Entlassungskriterien werden in dieser Empfehlung in den Tabellen in der wissenschaftlichen Begründung zu jedem einzelnen therapeutischen Verfahren aufgeführt. Gemäß § 122 Absatz 4 der Strahlenschutzverordnung (StrlSchV) ist zu gewährleisten, dass Patientinnen und Patienten erst dann aus dem Strahlenschutzbereich einer nuklearmedizinischen Therapiestation entlassen werden, wenn für Angehörige und Dritte eine effektive Dosis von nicht mehr als 1 mSv auftreten kann. Für Patientinnen und Patienten, die offene radioaktive Stoffe zur Behandlung erhalten haben, sieht die Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin vom 26. Mai 2011 (GMBl S. 867), zuletzt geändert durch RdSchr. des BMUB vom 11. Juli 2014 (GMBl S. 1020) (BMU 2011), Kapitel 6.7.2 Seite 26 bis 27), die noch auf dem bis zum 30. Dezember 2018 gültigen Strahlenschutzrecht beruht, nach der Verabreichung im Regelfall einen stationären Aufenthalt von mindestens 48 Stunden im Kontrollbereich einer Therapiestation vor, die auf die Notwendigkeiten des Strahlenschutzes ausgelegt ist (baulicher Strahlenschutz, Abwasserschutzanlage, eingewiesenes Personal etc.). Dieser Zeitraum beruht auf Erfahrungen mit der Radioiodtherapie, wird aber auch für andere Nuklide und Verfahren angewandt. Nach diesem Zeitraum erfolgt die Entlassung gemäß den unten folgenden Vorgaben. Bei mehrzyklischen Therapien ist dabei die insgesamt durch alle Zyklen im Kalenderjahr mögliche Exposition als Bewertungsgrundlage zu betrachten (siehe unten). Ambulante Behandlungen sind möglich, wenn unzweifelhaft belegt ist, dass für Angehörige und Dritte grundsätzlich keine effektive Dosis von mehr als 1 Millisievert pro Kalenderjahr auftreten kann (durch die Oberflächendosisleistung, aber auch durch Faktoren wie Ausscheidung, kontaminierte Verbandsmaterialien etc.) und eine ordnungsgemäße Entsorgung radioaktiver Körperflüssigkeiten sichergestellt ist. Die Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin listet in Abschnitt 6.7.3 eine Reihe von Therapien auf, die ambulant durchgeführt werden können.

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Die stationäre Unterbringung dient dabei auch Aspekten, die über den reinen Strahlenschutz (Dosimetrie, medizinische Überwachung der Patientinnen und Patienten) hinausgehen. Gemäß Urteil des Bundessozialgerichtes (am Beispiel der Radioiodtherapie) ist dabei die stationäre Unterbringung als Teil der medizinischen Behandlung zu sehen und damit auch seitens der Versicherungsträger erstattungspflichtig (Bundessozialgericht, Urteil vom 30. Juli 2019, B 1 KR 15/​18 R).

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Gemäß § 122 Absatz 4 StrlSchV (StrlSchV 2018) hat der/​die Strahlenschutzverantwortliche dafür zu sorgen, dass eine Person, die mit radioaktiven Stoffen behandelt wurde, erst dann aus dem Strahlenschutzbereich entlassen wird, wenn davon ausgegangen werden kann, dass hierdurch für Angehörige und Dritte eine effektive Dosis von nicht mehr als 1 Millisievert pro Kalenderjahr auftreten kann.

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Der/​die Strahlenschutzverantwortliche hat ferner dafür zu sorgen, dass Ableitungen radioaktiver Stoffe mit Abwässern von Radionuklidstationen und Ausscheidungen gemäß § 99 StrlSchV nur kontrolliert erfolgen und begrenzt sind. Weitere Anforderungen gemäß der §§ 100 bis 102 StrlSchV finden ebenfalls Anwendung.

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Bei einigen Verfahren werden standardmäßig sequenziell mehrere Therapiezyklen zur Erzielung des therapeutischen Effektes eingesetzt. Dies bedingt eine Akkumulation der durch Patientinnen und Patienten verursachten Strahlenexposition in der Bevölkerung pro Kalenderjahr. Dies muss bei jeder einzelnen Entlassung bedacht werden, und die stationären Unterbringungszeiten müssen gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

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Die Bewertung der Entlassungsfähigkeit im Hinblick auf den Strahlenschutz sowie die Notwendigkeit und Dauer möglicherweise erforderlicher Strahlenschutzmaßnahmen nach Entlassung erfolgt seitens der behandelnden Ärztinnen und Ärzte in Abstimmung mit den beteiligten Medizinphysik-Expertinnen und Medizinphysik-Experten auf der Basis individueller dosimetrischer Einschätzungen und nicht auf der Basis pauschaler oder durchschnittlicher Annahmen. Spezifische Angaben zu den unterschiedlichen Therapieformen finden sich folgend in den Tabellen der jeweiligen Kapitel.

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Therapien mit Radionukliden, die signifikant Gammastrahlung emittieren (anders als Therapien mit reinen Beta- und Alphastrahlern), sind bezüglich der Bevölkerungsexposition im Falle der Patientenentlassung besonders zu be­achten.

3.3 Qualitätssicherung der Herstellung von nuklearmedizinischen Therapeutika

Bei kommerziell verfügbaren Radiopharmaka ist die Qualität der Radiopharmaka seitens des Zulassungsinhabers zu gewährleisten. Im klinischen Alltag ist die Anwendung einiger therapeutischer Verfahren auch außerhalb der Zulassung sowie die Eigenherstellung therapeutischer Radiopharmaka für verschiedene Indikationen etabliert, die in der wissenschaftlichen Begründung zu dieser Empfehlung gemäß dem aktuellen Stand (2022) aufgeführt werden. Für diese Therapien besteht medizinischer Bedarf, so dass diese Möglichkeiten im Sinne der Patientenversorgung für erforderliche Fälle bewahrt werden müssen, zumindest bis gegebenenfalls die Zulassung erweitert werden kann, oder die verlässliche Verfügbarkeit zugelassener Präparate gleicher Qualität und Wirksamkeit gesichert ist.

Für Patientinnen und Patienten besteht in Deutschland zu diesem Zweck die wichtige Möglichkeit einer nuklearmedizinischen Diagnostik und Behandlung auch mit Radiopharmaka, die nicht für den kommerziellen Vertrieb zugelassen sind und die dezentral in den behandelnden Kliniken bzw. durch die behandelnden Ärztinnen und Ärzte selbst hergestellt werden können. Bei dieser dezentralen Herstellung erfolgt die Qualitätssicherung durch die Hersteller vor Ort gemäß dem aktuellen Stand von gesetzlichen Vorgaben und der Wissenschaft und Technik.

Der Gesetzgeber hat hiermit der Tatsache Rechnung getragen, dass die kommerzielle Verfügbarkeit radioaktiver Arzneimittel aus unterschiedlichen Gründen limitiert ist. So ist zum Beispiel bei den diagnostischen Radiopharmaka aufgrund extrem kurzer Halbwertszeiten (im Bereich von wenigen Minuten bis Stunden) teilweise gar keine Abgabe oder kein Transport von einem Zentrum zu mehreren Abnehmern möglich. In anderen Fällen besteht keine Möglichkeit einer Patentierung und damit einer erfolgreichen Vermarktung der verwendeten Wirkstoffe, so dass allein aus wirtschaftlichen Gründen hier eine Marktverfügbarkeit gar nicht gegeben oder aber allenfalls mit erheblichem Verzug zwischen Entwicklung und der Möglichkeit der klinischen Anwendung zu erwarten ist. Im Hinblick auf die geringe Stoffmenge der zur Radiomarkierung verwendeten Trägersubstanzen bei den diagnostischen Radiopharmaka ist keine pharmakologische Wirkung der Trägersubstanz selbst zu erwarten. Auch bei den therapeutischen Radio­pharmaka wird der Wirkeffekt über einen gezielten Transport von Radionukliden an den Wirkort im Sinne einer bio­logisch selektiven zielgerichteten Strahlenapplikation vermittelt, nicht über eine pharmakologische Wirkung. Diese Verfahren sind somit mit anderen pharmakologischen Therapieformen nicht zu vergleichen, und die etablierten Zulassungsverfahren erscheinen deswegen auch nur bedingt geeignet.

Daher wurden bereits Ausnahmen von der grundsätzlichen Zulassungspflicht (§ 21 Absatz 1 AMG (AMG 2005)) und vom Verkehrsverbot (§ 7 Absatz 1 AMG) geschaffen, deren Voraussetzungen in der Verordnung über radioaktive oder mit ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel (AMRadV 2007) spezifiziert sind (§ 2 Absatz 1 Satz 3 AMRadV). Diese Ausnahmen gelten bislang allerdings im Wesentlichen nur für diagnostische Radiopharmaka, so dass radioaktive Arzneimittel für therapeutische Anwendungen nicht auf dieser Rechtsgrundlage hergestellt und angewendet werden können.

Für den Fall, dass diese Präparate nicht als zugelassene Arzneimittel verfügbar sind, gibt es die Möglichkeit der erlaubnisfreien Herstellung durch anwendende Ärztinnen und Ärzte gemäß § 13 Absatz 2b Satz 1 AMG. Die selbstherstellenden Ärztinnen und Ärzte können sich hierbei zwar von entsprechend qualifizierten Expertinnen und Experten (Radiochemikerinnen und Radiochemiker und Radiopharmazeutinnen und Radiopharmazeuten) unterstützen lassen, sind hierzu aber nicht verpflichtet. Somit werden diese Verfahren derzeit weiterhin unter dem Arzneimittelgesetz (AMG 2005) analog zu pharmakologischen Wirkstoffen bewertet, wobei unberücksichtigt bleibt, dass sowohl Wirkeffekt als auch Nebenwirkungen der Therapien nicht auf pharmakologischen Effekten beruhen, sondern auf einer zielgerichteten Strahlenapplikation.

Insgesamt besteht die Notwendigkeit, die Wirkungen und Risiken von neuen nuklearmedizinischen Therapien konkret zu bewerten. Dabei wäre es günstig, wenn auf Basis von (zentralen) Registern gesammelte ausreichend große Fallzahlen zu Wirkung und Nebenwirkungen solcher Verfahren für eine Zulassung Verwendung finden könnten, da empirisch eine geringe Frequenz von Nebenwirkungen zu beobachten ist.

Die bedarfsorientierte dezentrale Produktion und Anwendung nicht kommerziell verfügbarer Radiopharmaka erfolgt seit Jahrzehnten mit großer Zuverlässigkeit und Sicherheit. Darin sind eine große Stärke und ein internationales Alleinstellungsmerkmal des deutschen Systems zu sehen. Dies zu erhalten, ist, nicht zuletzt wegen der grundlegenden Bedeutung für eine frühe klinische Einführung innovativer Behandlungsmethoden und dem damit verbundenen Nutzen für bedürftige Patientinnen und Patienten, unabdingbar.

Hier besteht besonders auch aus Sicht des Strahlenschutzes ein gesetzlicher Nachbesserungsbedarf, insbesondere für die arzneimittelrechtlichen Regelungen, so dass die Besonderheiten der Radiopharmaka adäquat berücksichtigt werden können. Naheliegend erscheint eine Regelung der nuklearmedizinischen Therapieverfahren in der AMRadV (AMRadV 2007), ähnlich der Regelung für nuklearmedizinisch-diagnostische Verfahren. Eine Öffnung der AMRadV für etablierte Radiotherapeutika würde in angemessener Weise zu einer Regulierung der Radiopharmakaherstellung im Sinne der Arzneimittelsicherheit beitragen, gleichzeitig aber eine patientenindividualisierte Versorgung sicherstellen (Patt et al. 2021).

3.4 Umgang mit radioaktiven Reststoffen aus der Nuklearmedizin

Eine Entsorgung radioaktiver Reststoffe, die im Rahmen nuklearmedizinischer Therapien anfallen, ist zu gewähr­leisten. Dies ist durch entsprechende gesetzliche Vorgaben und Grenzwerte reguliert. Kosten für die Entsorgung von Restprodukten sind als therapieassoziiert zu bewerten.

Im Rahmen der Herstellung der in der Nuklearmedizin benötigten kurzlebigen Radionuklide (Hauptnuklide, Halbwertszeit Stunden bis Tage) besteht die Möglichkeit der Verunreinigung mit geringen Mengen (langlebiger) radioaktiver Isotope (Begleitnuklide); dies kann in Einzelfällen freigaberelevant sein. Bei kommerziell erhältlichen Radiopharmaka sind bezüglich der Entsorgung akkurate Angaben, insbesondere auch zu relevanten Verunreinigungen konkret für jede individuelle Lieferung zu fordern (d. h. keine pauschalen Angaben oder Mittelwerte) (Freudenberg et al. 2022, Gehr et al. 2022).

Im Rahmen der Entsorgung der nuklearmedizinisch anfallenden radioaktiven Reststoffe wird überwiegend das Verfahren der uneingeschränkten Freigabe gemäß § 35 StrlSchV (StrlSchV 2018) gewählt, wobei als wesentliches Kriterium die Unterschreitung der Werte aus Anlage 4 Tabelle 1 Spalte 3 StrlSchV gefordert ist. Voraussetzung hierfür ist gemäß § 42 Absatz 2 StrlSchV (StrlSchV 2018), dass dokumentierte Messungen der spezifischen Aktivität erfolgen (Freimessungen), die zur Feststellung der Übereinstimmung mit dem Inhalt des Freigabebescheides erforderlich sind. Bei hinreichend kurzlebigen Radionukliden kann der Nachweis der Unterschreitung von Freigabewerten auch durch eine entsprechende Abklingzeit auf Basis der bekannten Ausgangsaktivität und der Halbwertszeit geführt werden (Abklinglagerung). Als Konsequenz sind alle im Rahmen der Untersuchungs- oder Therapievorbereitung und -durchführung anfallenden kontaminierten Gegenstände getrennt von sonstigen, nicht kontaminierten Reststoffen zu sammeln und von diesen getrennt zu entsorgen. Zu den kontaminierten Gegenständen gehören neben dem Transportbehältnis alle während des jeweiligen Arbeitsprozesses anfallenden Begleitmaterialien wie Tupfer, Spritzen, Kanülen, Unterlagen und Handschuhe, da diese potenziell kontaminiert sind. Eine gesonderte Entnahme und Entsorgung möglicher Flüssigkeitsreste, z. B. aus Ampullen oder Spritzen, sollte unterbleiben, um eine zusätzliche Strahlenexposition und insbesondere eine Kontaminationsgefahr zu minimieren. Die therapieassoziierten Abfälle sind im Ganzen in einem Sammelgefäß zu sichern und zu entsorgen. Dies entspricht nicht dem sonstigen Abfall-Management im Gesundheitswesen (Krankenhaus oder im niedergelassenen Bereich), welches primär geprägt ist durch hygienische Aspekte, die Vermeidung von Verletzungen (durch Glas oder Kanülen) und die Trennung im Hinblick auf die Entsorgungsart. Für die Berechnung der spezifischen Aktivität als Kriterium für die uneingeschränkte Freigabe wird der Quotient aus der Aktivität des freizugebenden Reststoffes und dessen Masse gebildet. Die Aktivitätsbestimmung kann je nach Größe des Reststoffes zum Beispiel mittels Messungen an einem Aktivimeter, an einem Halbleiterspektrometer, einem Kontaminationsmonitor oder einem anders qualifizierten Messplatz erfolgen (Wanke und Geworski 2014). Bei be­kannten Verunreinigungen durch Begleitnuklide ist die Aktivität dieser zu ermitteln und zu berücksichtigen.

Die Bestimmung der Masse erfolgt durch Wägung des befüllten und zur Freigabe vorgesehenen Sammelgefäßes der radioaktiven Reststoffe. Hierbei ist das Leergewicht des Sammelgefäßes zu subtrahieren.

Eine Freigabe kann erfolgen, wenn die jeweiligen Grenzwerte der Anlage 4 Tabelle 1 StrlSchV unter Berücksichtigung der Summenformeln aus Anlage 8 StrlSchV (StrlSchV 2018) für Gemische mehrerer Radionuklide unterschritten ist. Hierbei ist zu beachten, dass zum einen etwaige Verunreinigungen berücksichtigt werden und dass zum anderen der Anteil unberücksichtigter Nuklide maximal 10 % des Wertes der Summenformel betragen darf (Anlage 8 Teil A Nummer 1 Buchstabe e StrlSchV). Hier ist insbesondere die Relevanz von Begleitnukliden zu prüfen, deren Halbwertszeit deutlich größer als die des Nutznuklides ist, da deren relativer Anteil an der Gesamtaktivität im Laufe der Zeit steigt.

Neben einer uneingeschränkten Freigabe gemäß § 35 StrlSchV kann eine Entsorgung radioaktiver Stoffe über das Verfahren der spezifischen Freigabe gemäß § 36 StrlSchV, eine Freigabe im Einzelfall (§ 37 StrlSchV) oder eine Abgabe an Landessammelstellen (LSSt) erfolgen.

Die Entsorgung kann mit erheblichen Kosten verbunden sein, insbesondere, wenn keine Freigabe möglich ist und die Entsorgung über die Landessammelstelle erfolgen muss. Dieser Aspekt soll in der Kostenbetrachtung berücksichtigt werden. Eine kostendeckende Erstattung soll zur Sicherung des Strahlenschutzes gewährleistet werden.

PSMA (Prostata-spezifisches Membran-Antigen) ist ein Membran-gebundenes Protein, welches auch in der normalen Prostata gebildet wird und beim Prostatakarzinom bzw. in dessen Metastasen v. a. im Stadium der Kastrations­resistenz überexprimiert wird. Das nuklearmedizinische Arzneimittel lokalisiert PSMA-positives Prostatatumorgewebe und kann sowohl Knochen- als auch Weichteilmetastasen detektieren. Die Therapie wird mittels eines Radiopharmakons (PSMA-Ligand) durchgeführt, an das ein Radionuklid wie z. B. Lutetium-177 gekoppelt ist. Das Therapieziel ist eine Destruktion, zumindest aber Hemmung oder Verlangsamung des Wachstums von Tumorzellen, z. B. in Knochen- und Weichteilmetastasen.

2.1 Indikationen und Therapieziele

Die PSMA-Ligandentherapie wird derzeit bei Patientinnen und Patienten mit kastrationsresistentem Prostata­karzinom mit Weichteil- und/​oder auch Knochenmetastasen eingesetzt.

Dabei müssen folgende Voraussetzungen erfüllt sein:

1.

histologisch gesichertes Prostatakarzinom

2.

PSMA-positive Metastasen (PSMA-PET oder PSMA-Szintigraphie)

3.

Progress unter Therapie.

Die Indikationsstellung erfolgt unter Berücksichtigung aller klinischer Informationen und insbesondere auch der alternativen Therapieoptionen für jede Patientin und jeden Patienten individuell. Die Fallvorstellung in einem inter­disziplinären Tumorboard ist dafür ein etabliertes Mittel. Die PSMA-Ligandentherapie stellt insgesamt eine Er­gänzung des bisherigen Therapiespektrums dar. Eine Zulassung für [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 in den USA (Handelsname PLUVICTO^TM) erfolgte im März 2022 auf Basis der positiven Ergebnisse einer Phase-III-Studie (VISION) inklusive des Erreichens der primären Endpunkte (Sartor et al. 2021). Die Zulassung in Europa wird in naher Zukunft erwartet. Bei dieser Phase-III-Studie wurden Patientinnen und Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostata­karzinom und Z. n. mindestens einer Linie der Chemotherapie (mittels Docetaxel) sowie Z. n. mindestens einer Linie der Neue-Generation-Antiandrogentherapien (Abiraterone/​​Enzalutamide) eingeschlossen (Rahbar et al. 2019). Darüber hinaus wird an einigen Zentren die Actinium-225-(Alphastrahler-)gebundene PSMA gerichtete Therapie bei Patientinnen und Patienten nach Therapieversagen nach [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 eingesetzt (Feuerecker et al. 2021). Ein alleiniger Einsatz dieser Therapie wird noch im Rahmen von prospektiven Studien evaluiert werden müssen. Die australische Phase-II-Studie (Hofman et al. 2021) hat die Effektivität von [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 mit der Zweitlinien­chemotherapie Cabazitaxel verglichen. Dabei zeigte die Therapie mit [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 ein besseres biochemisches Ansprechen bei geringerer Nebenwirkungsrate (Hofman et al. 2021). Somit ist die Durchführung der Zweitlinienchemotherapie vor einer möglichen [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617-Therapie nicht zwingend erforderlich.

2.2 Durchführung

2.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

Nach Indikationsstellung werden den Patientinnen und Patienten das Therapieziel, die Durchführung der Therapie, mögliche Nebenwirkungen sowie die Alternativen erläutert, bevor einvernehmlich die Therapieentscheidung getroffen wird. Vor Therapie erfolgt u. a. eine Nierenfunktionsszintigraphie zum Ausschluss einer Abflussstörung. Sollte eine Abflussstörung vorliegen, sollte gegebenenfalls von urologischer Seite der Abfluss, wenn möglich z. B. mittels Einlage von Schienen, wiederhergestellt werden.

2.2.2 Allgemeiner Therapie-Ablauf

In der Regel wird bei der Therapie mit [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Ligand eine Serie mit bis zu sechs Zyklen im Abstand von sechs bis acht Wochen durchgeführt; im Einzelfall sind weitere Zyklen in einer Serie oder weitere Serien nach Therapiepause und jeweils erneuter Vorstellung zur Tumorbehandlung möglich.

Übliche Therapieaktivitäten sind 6,0 GBq oder 7,4 GBq [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Ligand (PSMA-617 oder PSMA-I&T (Imaging & Therapy)). Nach je zwei Zyklen wird eine PSMA-Bildgebung zur Therapiekontrolle durchgeführt, um das Therapieansprechen oder -versagen rechtzeitig festzustellen und um gegebenenfalls die Therapie zu wechseln.

Die Therapie wird stationär durchgeführt. Innerhalb von 48 Stunden wird ein großer Teil (bis zu 80 %) der freien Aktivität renal ausgeschieden (Kurth et al. 2018). Eine Unterbringung in einer nuklearmedizinischen Therapiestation mit adäquater Rückhalte- und Abwasseranlage (Abklinganlage) nach DIN 6844-2 für radioaktive Abwässer (DIN 6844-2 2020) ist daher für mindestens 48 Stunden obligat. Im Anschluss muss zum Zeitpunkt der Entlassung sichergestellt sein, dass die von Patientinnen und Patienten ausgehende ionisierende Strahlung für Angehörige und Dritte nicht mehr als 1 mSv effektive Dosis verursacht (§ 80 Absatz 1 StrlSchG (StrlSchG 2017), § 122 Absatz 4 StrlSchV (StrlSchV 2018)). Dies wird sichergestellt, indem analog zur Radioiodtherapie die zum Entlasszeitpunkt in 2 m Abstand zur Patientenoberfläche gemessene Dosisleistung eine Schwelle unterschreitet, die bei Anwendung des Dosisintegrals einen Wert kleiner 1 mSv gewährleistet (SSK 1996). Bei der Festlegung der Schwelle muss berücksichtigt werden, dass die PSMA-gerichtete Therapie aus mehreren innerhalb eines Kalenderjahres verabreichten Zyklen besteht/​bestehen kann. Daher ist der Entlassgrenzwert entsprechend der Anzahl der Therapiezyklen anzupassen. Tabelle 2.1 fasst diese verschiedenen Schwellen gemäß Stoll unter Berücksichtigung der physikalischen Halbwertszeit von Lutetium-177 zusammen (Stoll 2018).

Tabelle 2.1: Zu unterschreitende Dosisleistung in 2 m Abstand von der Körperoberfläche der Patientinnen und Patienten in Abhängigkeit der Anzahl der Therapiezyklen pro Kalenderjahr

Alternativ kann durch mehrere Dosisleistungsmessungen pro Zyklus die patientenindividuelle effektive Halbwertszeit bestimmt werden, welche dann im Dosisintegral statt der physikalischen Halbwertszeit angewendet wird (Kurth et al. 2018). Allerdings muss für jeden Zyklus die zu erwartende Dosis für Angehörige und Dritte berechnet und für die folgenden Zyklen aufsummiert werden. Die Entlasszeitpunkte sind davon abhängig zu wählen.

Als Alternative oder Ergänzung zur Therapie mit [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Ligand kann experimentell eine Therapie mit dem Alphastrahler-basierten Actinium-225-Liganden durchgeführt werden. Die Actinium-225-Therapie hat Wirksamkeit gezeigt bei Patientinnen und Patienten, in denen die [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Ligandentherapie keine Wirkung (mehr) zeigte (Feuerecker et al. 2021). Bei der Therapie mit Actinium-225 markierten PSMA-Liganden ist keine Anpassung des Entlasszeitpunktes notwendig, da die außerhalb des Patientenkörpers messbare Strahlung keinen signifikanten Dosisbeitrag für Angehörige und Dritte liefert. Eine stationäre Behandlung der Patientinnen und Patienten für mindestens 48 Stunden ist aber aufgrund der auch hier hohen renalen Ausscheidungsraten von bis zu 80 % und des Erfordernisses des Rückhalts des kontaminierten Abwassers dringend empfohlen.

2.2.3 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Nebenwirkungen

Grundsätzlich wird die PSMA-Ligandentherapie von den Patientinnen und Patienten gut vertragen. Es werden jedoch PSMA-Ligandentherapie-spezifische, aber auch strahlungsbedingte Nebenwirkungen beschrieben.

–

Schmerzen an der Injektionsstelle bei Injektion

–

selten Unwohlsein, Übelkeit und Erbrechen nach Injektion

–

Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit (auch durch die Grunderkrankung möglich)

–

Akute (reversible) Blutbild-Veränderungen (Leukopenie, Thrombozytopenie und Erythropenie), dabei kann vor allem eine Erniedrigung der Erythrozyten auch durch eine Knochenmarkinfiltration durch den Tumor erklärbar sein

–

Funktionsbeeinträchtigung der Leber und der Nieren

–

Chronische Schädigung der Speicheldrüsen, selten auch der Tränendrüsen durch Induktion von Sekundär­malignomen. Hierzu liegen bisher ungenügend Daten vor und dürften sich in der Größenordnung wie bei breit etablierten Therapien wie z. B. der Radioiodtherapie bewegen.

Kontraindikationen

–

Lebenserwartung < 6 Monate (ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) > 2), außer wenn die Therapie der Verbesserung der erkrankungsbedingten Symptome dient

–

Nicht akzeptables medizinisches Risiko oder Kontraindikationen gegen eine stationäre Unterbringung auf der Therapiestation aus Gründen des Strahlenschutzes (z. B. Demenz, Kontaminationsgefahr, z. B. durch Inkontinenz).

–

Nierenfunktionseinschränkung: Obstruktion oder Hydronephrose mit Funktionseinschränkung, (GFR (Glomeruläre Filtrationsrate)) < 30 ml min^-1 oder Kreatinin > 2fach obere Normgrenze

–

Myelosuppression:

–

Leukozyten < 2,5∙10⁹ l^-1

–

Thrombozyten < 75∙10⁹ l^-1

–

Aktive Infektion inklusive aktiver oder symptomatischer viraler Hepatitis

Relative Kontraindikationen (zur Diskussion z. B. im Rahmen einer Tumorkonferenz)

–

Myokardinfarkt oder arterielle Thromboembolie in den letzten 3 Monaten

–

Herzinsuffizienz NYHA (New York Health Association) III – IV

–

Hirnmetastasen (eine Vorstellung in der Strahlentherapie sollte erfolgen)

–

Zweitmalignome mit schnellem Progress

–

Nierenfunktion einschränkende Erkrankungen oder Medikamente

–

Nicht behandelbare Harnstauungsniere (Sonographie, NSz (Nierenszintigraphie)) (relative Kontraindikation)

Tabelle 2.2: Radionuklidtherapie mit [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-Liganden

Tabelle 2.3: Radionuklidtherapie mit [²²⁵Ac]Ac-PSMA-Liganden

Die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) bezeichnet die Therapie von neuroendokrinen Tumoren mit meist Lutetium-177-, seltener Ytterium-90-markierten Somatostatinanaloga.

3.1 Indikationen und Therapieziele

Die PRRT mit [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE (Lutathera^TM) ist eine zugelassene und in der Routine eingesetzte Therapie für die Behandlung von nicht resezierbaren oder metastatischen, progressiven, gut differenzierten (G1 und G2) Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs Gastro-Entero-Pankreatische Neuroendokrine Tumoren) bei Erwachsenen. Nicht zugelassene Einsatzgebiete betreffen NEN (Neuroendokrine Neoplasien) der Lunge, G3 NET, NEK (Neuroendokrine Karzinome) Meningeome, MINEN (mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasms) G1/​G2 NET CUP (d. h. mit unbekannter Lokalisation des Primärtumors) und andere. In aktuellen nationalen wie internationalen Leitlinien wird die PRRT bei Ileum-NET in der zweiten Linie nach einer Therapie mit Somatostatinanaloga empfohlen, bei pankreatischen NET teils ebenfalls in der zweiten Linie nach Somatostatinanaloga, teils auch erst nach Durchführung einer Chemotherapie empfohlen. Die PRRT hat im Vergleich zu den anderen möglichen Therapien (Chemotherapie, Everolimus, Sunitinib, Ausnahme: Somatostatinanaloga) vergleichsweise geringe Nebenwirkungsraten, ist gut verträglich und führt zu einer besseren Lebensqualität der be­troffenen Patientinnen und Patienten.

3.2 Durchführung

3.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

Voraussetzung für eine PRRT ist eine nachgewiesene Expression von Somatostatinrezeptoren möglichst aller NET-Läsionen. Üblicherweise geschieht dieser Nachweis durch eine Speicherung aller Herde in einer Positronen-Emissions-Tomografie (PET) mit Gallium-68-markierten Somatostatinanaloga (z. B. DOTATATE, DOTATOC); die Speicherung der Leber in dieser PET wird üblicherweise als Referenz für eine ausreichende Speicherung der Herde genommen. Meist wird ein Progress der Erkrankung vorausgesetzt, allerdings kommt die PRRT auch im Falle prognostisch ungünstiger Faktoren wie einer hohen hepatischen Tumorlast zum Einsatz. Eine obstruktiv bedingte Hydronephrose soll vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.

3.2.2 Allgemeiner Therapieablauf

Die PRRT wird als Kurzinfusion durchgeführt. Üblicherweise werden vier Therapien mit jeweils 7,4 GBq im Abstand von acht bis zwölf Wochen durchgeführt. Im Rahmen der ersten Therapie sollte wünschenswerterweise eine Dosimetrie zur Bestimmung der Dosis von relevanten Organen durchgeführt werden. Dosisbegrenzende Organe stellen die Nieren und das Knochenmark dar, wobei bislang keine Dosis-Wirkungs-Beziehung und keine reliablen Grenzwerte für Toxizitäten etabliert sind. Um die Organ-Äquivalentdosis der Nieren um 40 % bis 50 % zu senken, wird eine halbe Stunde vor Therapiebeginn mit einer Infusion einer Arginin-Lysin-Lösung (enthaltend je 25 g) be­gonnen. Da diese Infusion Übelkeit hervorrufen kann, wird häufig prophylaktisch mit Antiemetika wie Ondansetron therapiert. Bei einer hohen hepatischen Tumorlast, Hirnmetastasen oder Knochenmetastasen, bei denen das Risiko einer schwellungsbedingten Komplikation besteht, werden Kortikosteroide gegeben. Analog zur Lutetium-177-PSMA-Therapie muss die Dosisleistung, gemessen in 2 m Abstand, den Entlassgrenzwert in Abhängigkeit von der Zyklenanzahl pro Kalenderjahr nach Tabelle 2.1 unterschreiten. Frühestens 48 Stunden nach Therapiebeginn erfolgt eine Messung der Dosisleistung. Die Therapie wird stationär durchgeführt. Innerhalb von 48 Stunden wird ein großer Teil von [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE renal ausgeschieden (ca. 80 %, (Esser et al. 2006)). Eine Unterbringung in einer nuklear­medizinischen Therapiestation mit adäquater Rückhalte- und Abwasseranlage (Abklinganlage) für radioaktive Abwässer ist daher für mindestens 48 Stunden obligat. Im Anschluss muss zum Zeitpunkt der Entlassung sichergestellt sein, dass die von Patientinnen und Patienten ausgehende ionisierende Strahlung für Angehörige und Dritte nicht mehr als 1 mSv effektive Dosis verursacht (§ 80 Absatz 1 StrlSchG (StrlSchG 2017), § 122 Absatz 4 StrlSchV (StrlSchV 2018)). Dies wird sichergestellt, indem die zum Entlasszeitpunkt in 2 m Abstand zur Patientenoberfläche gemessene Dosisleistung eine Schwelle unterschreitet, die bei Anwendung des Dosisintegrals einen Wert kleiner 1 mSv gewährleistet (SSK 1996). Es ist zu berücksichtigen, dass abhängig vom Nuklidproduktionsprozess teilweise metastabiles Lutetium-177m mit einer Halbwertszeit von 160,4 Tagen enthalten sein kann. Neben dem zugelassenen [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE werden noch weitere Somatostatinanaloga wie Lutetium-177-markiertes DOTATOC und HA-DOTATATE verwendet. Des Weiteren werden auch Somatostatinrezeptorantagonisten verwendet, die aktuell in einer laufenden Arzneimittelstudie (¹⁷⁷Lu OPS201 = Satoreotide tetraxetan) evaluiert werden. Vorteil dieser Antagonisten scheint eine höhere Bindung an die Somatostatinrezeptoren mit konsekutiv höherer Tumordosis zu sein; Nachteil könnte eine höhere Organ-Äquivalentdosis des Knochenmarks und der Nieren sein. Neben Lutetium-177 wird auch Yttrium-90 verwendet, das jedoch aufgrund seiner höheren Nephrotoxizität (Bodei et al. 2008) zunehmend selten zum Einsatz kommt.

3.2.3 Kontraindikationen und Nebenwirkungen

Eine Schwangerschaft sowie Stillen stellen absolute Kontraindikationen dar. Eine ausreichend gute Nierenfunktion sowie eine ausreichende Knochenmarkreserve sind Voraussetzungen für die Durchführung einer PRRT. Evidenz­basierte Grenzwerte hierfür existieren nicht. Die aktuelle Leitlinie der NANETS/​SNMMI (Hope et al. 2020) nennt eine GFR von 30 ml min^-1 als unteren Grenzwert der Nierenfunktion. Ebenso existieren keine evidenzbasierten Grenzwerte für Hämoglobin, Thrombozyten und Leukozyten. In der oben genannten Leitlinie werden folgende Werte als Orientierung genannt: Hämoglobin 8 g dl^-1, Leukozyten 2 T ml^-1, Thrombozyten 70 T ml^-1 (Hope et al. 2019).

An akuten Nebenwirkungen können Übelkeit und Erbrechen (bedingt durch die Aminosäureinfusionen), abdominelle Schmerzen, Durchfälle, Abgeschlagenheit, milder Haarausfall und Geschmacksveränderungen auftreten.

Relevante Nebenwirkungen betreffen vor allem die Nieren und das blutbildende Knochenmark. Eine höhergradige (Grad 3/​4) Thrombozytopenie tritt in 2 %, eine Lymphozytopenie in 9 %, eine Leukopenie in 1 % und eine Neutropenie in 1 % aller Patientinnen und Patienten auf (Strosberg et al. 2017). Ein myelodysplastisches Syndrom ist in ca. 2 % bis 3 % aller Patientinnen und Patienten nach ca. zwei Jahren beschrieben. Eine höhergradige Nephrotoxizität tritt in weniger als 2 % aller Patientinnen und Patienten auf.

Tabelle 3.1: Radionuklidtherapie mit ¹⁷⁷Lu- und ⁹⁰Y-markierten Somatostatinanaloga

Für onkologische Patientinnen und Patienten mit Knochenmetastasen bedeutet der metastasenbedingte Knochenschmerz häufig eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität. Systemisch werden Chemo-, Bisphosphonat- und Hormontherapie eingesetzt, zur lokalen Schmerzkontrolle kann auch eine lokale Strahlentherapie indiziert sein. Die palliative Schmerztherapie mit Radionukliden wird seit über 50 Jahren erfolgreich angewendet und wird in einer systematischen Literaturrecherche nach evidenzbasierten Kriterien positiv bewertet (Bauman et al. 2005). Von zahlreichen Radiopharmaka stehen derzeit kommerziell nur noch [¹⁵³Sm]Samarium-ethylen-diamintetramethylen-phosphonat ([¹⁵³Sm]Sm-EDTMP) und [²²³Ra]Radiumdichlorid zur Verfügung. Die Therapie mit [¹⁵³Sm]Sm-EDTMP ist in Deutschland seit 1998 zugelassen.

Die Therapie mit dem Alphaemitter [²²³Ra]Radiumdichlorid (Alpharadin, Xofigo) beim kastrationsresistenten metastasierten Prostatakarzinom (Metastatic castration-resistant prostate cancer mCRPC) ist seit 2013 in Deutschland zu­gelassen.

4.1 Indikationen und Therapieziele

Die Radionuklidtherapie verfolgt zwei Ziele: 1) die systemische Schmerzbehandlung ([¹⁵³Sm]Sm-EDTMP, [²²³Ra]Radiumdichlorid (Alpharadin, Xofigo)) und 2) die antitumoröse Therapie ([²²³Ra]Radiumdichlorid (Alpharadin, Xofigo)). Wichtigste Indikation sind für [¹⁵³Sm]Sm-EDTMP therapierefraktäre Schmerzen bei Skelettmetastasen mit dokumentierter osteoblastischer Aktivität in der Skelettszintigraphie (bei Prostata-, Lungen- oder Mammakarzinom) und deutlich eingeschränkter Lebensqualität (Fischer 1999, Handkiewicz-Junak et al. 2018).

4.2 Durchführung

4.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

Für die Therapie mit [¹⁵³Sm]Sm-EDTMP und [²²³Ra]Radiumdichlorid ist jeweils zur Therapieplanung ein aktueller Nachweis ossärer Metastasen (Skelettszintigramm) Voraussetzung. Eine laufende Bisphosphonattherapie muss nicht ausgesetzt werden, sofern unter der Behandlung Mehrspeicherungen in der Skelettszintigraphie nachweisbar sind. Vorausgesetzt werden eine ausreichende Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion sowie eine Lebenserwartung von mindestens drei Monaten sowie ein Karnofsky-Index von > 40 %. Eine Großflächenbestrahlung sollte mindestens zwei bis drei Monate zurückliegen.

4.2.2 Allgemeiner Therapieablauf

Die Injektion einer Standardaktivitätsmenge von 37 MBq kg^-1 Körpergewicht [¹⁵³Sm]Sm-EDTMP erfolgt streng intravenös; die Therapie kann ambulant durchgeführt werden. Anschließend wird eine Verteilungsszintigraphie zur Dokumentation einer regelrechten Aktivitätsverteilung durchgeführt. Eine Zweittherapie kann bei fehlendem Therapieerfolg frühestens nach sechs Wochen durchgeführt werden, die Ansprechrate liegt dann immer noch bei 50 % (Fischer 1999).

Die Therapie mit [²²³Ra]Radiumdichlorid wird ebenfalls intravenös in sechs Einzelgaben alle vier Wochen in einer Dosierung von 55 kBq kg^-1 Körpergewicht Radium-223 verabreicht. Aufgrund möglicher Hämatotoxizität (besonders Thrombozytopenie) sind vor jeder Gabe Kontrollen des Differentialblutbildes indiziert. Die Therapie kann ambulant erfolgen, es sind keine posttherapeutischen Verteilungsszintigramme vorgesehen (Pandit-Taskar et al. 2014, Poppel et al. 2016).

Um Komplikationen durch Knochenmetastasen vorzubeugen, empfiehlt die S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom zusätzlich zur Therapie des mCRPC die Gabe des RANKL-Antikörpers (Receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand) Denosumab oder des Bisphosphonats Zoledronsäure (Konig et al. 2020). Beide Wirkstoffe hemmen die Osteoklastenaktivität und reduzieren auch in osteoblastischen Knochenmetastasen pathologisch erhöhte Knochenresorption sowie die Ausschüttung tumorbegünstigender Wachstumsfaktoren durch die Osteoklasten.

4.2.3 Kontraindikationen und Nebenwirkungen

Kontraindikation für die palliative Schmerztherapie sind eine drohende oder bestehende Rückenmarkkompression bei Wirbelkörpermetastasen oder instabile Frakturen. Wie oben ausgeführt, ist die Therapie mit [²²³Ra]Radiumdichlorid insbesondere kontraindiziert in Kombination mit Abirateronacetat plus Prednison/​Prednisolon, und die Therapie wird nicht empfohlen bei Patientinnen und Patienten mit einer geringen Anzahl osteoblastischer Knochenmetastasen (n < 6) oder bei Patientinnen und Patienten mit nur asymptomatischen Knochenmetastasen sowie in Kombination mit anderen systemischen Krebstherapien außer LHRH-Analoga. Als häufigere Nebenwirkungen für beide Therapieformen sind eine Reduktion der Leuko- und Thrombozyten zu nennen sowie Übelkeit, Durchfall und Erbrechen und vermehrtes Auftreten von Knochenbrüchen ([²²³Ra]Radiumdichlorid) und eine kurzzeitige, initiale Zunahme der Schmerzsymptomatik ([¹⁵³Sm]Sm-EDTMP).

Tabelle 4.1: Radionuklidtherapie mit Samarium-153

Tabelle 4.2: Radionuklidtherapie mit Radium-223

Synoviorthese ist hergeleitet von den griechischen Wörtern „Synovialis“ (Schleimhaut) und „Orthese“ (Wiederherstellung). Mit Radiosynoviorthese (RSO) ist eine Wiederherstellung der Gelenkinnenhaut und damit ihrer Funktion durch lokale Strahlenwirkung nach intraartikulärer Radionuklidapplikation gemeint (Beil und Ruther 2015, Linke et al. 2011, Seidel und Kommission Pharmakotherapie der DGRh 2006). Sie ist eine lokale und minimal invasive Alternative zu chirurgischen Maßnahmen oder intraartikulärer Applikation chemischer Substanzen. Gerade für ältere Patientinnen und Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff häufiger mit höheren Komplikationsraten (bezüglich der Operation selbst und der Narkoserisiken) einhergeht, ist die RSO eine geeignete Option zur Schmerzlinderung.

Obwohl es sich eigentlich um eine gutartige Erkrankung handelt, kann sich die Synovialitis bei verschiedenen rheumatischen Erkrankungen aggressiv und lokal destruierend verhalten, so dass die Behandlungskonzepte durchaus mit einer Tumortherapie vergleichbar sind. Seit über 50 Jahren wird die Radiosynoviorthese als adjuvante, lokal entzündungshemmende und schmerzlindernde Maßnahme eingesetzt (Deutsch et al. 1993). Nach intraartikulärer Injektion eines geeigneten Betastrahlers wird dieser in die hyperplastische Synovia phagozytiert und von dort aus die entzündlich veränderte Synovialis bestrahlt und die oberflächlichen, hypertrophierten Synovialisschichten zerstört. Aufgrund der geringen Eindringtiefe der Betastrahlung wird dagegen das Knorpelgewebe oder der Knochen weit­gehend geschont.

5.1 Indikationen und Therapieziele

Die RSO wird in der Regel bei der rheumatoiden Arthritis (RA) und seronegativen Spondylarthritiden eingesetzt. Die primäre Indikation ist die Behandlung der chronischen (multifokalen) Synovialishyperplasie, die unter einer systemischen Therapie zwar eine Regression aufweist, bei der aber ein oder wenige Gelenke nicht ausreichend auf die Behandlung ansprechen, oder aber die lokale Therapie von Monarthritiden, mit oder ohne vorherige systemische Therapie (Beil und Ruther 2015, Gabriel et al. 2021, Linke et al. 2011, Seidel und Kommission Pharmakotherapie der DGRh 2006). Insofern ist die Indikationsstellung zur RSO interdisziplinär mit den behandelnden Rheumatologinnen und Rheumatologen bzw. Orthopädinnen und Orthopäden zu stellen. Bei der pigmentierten villonodulären Synovialitis wird die RSO adjuvant nach Synovialektomie eingesetzt und bei der Hämophilie mit Arthropathie zur Blutungs­prophylaxe. Bei der aktivierten Arthrose, bei Kristallarthropathie oder nach prothetischem Gelenkersatz werden ebenfalls gute Erfolge erzielt. Therapieziele der RSO sind die Schmerzreduktion und Funktionsverbesserung der be­troffenen Gelenke (Reduktion der Ergussbildung und Zunahme der Beweglichkeit). Auch wenn die RSO keinen Einfluss z. B. auf eine Arthrose hat, kann sie die Begleitentzündung wesentlich verbessern und dadurch das therapeutische Management bereichern.

5.2 Durchführung

Die Synovialitis lässt sich durch die Skelettszintigraphie in Mehrphasen-Technik mit Darstellung der Entzündung in der „Weichteilszintigraphie“ (Frühphase) und Nachweis des knöchernen Umbaus in der „Mineralisationsphase“ (Spät­phase) mit Technetium-99m-markierten Phosphonaten nachweisen. Vor der RSO des Kniegelenks soll eine synoviale Poplitealzyste, sogenannte Bakerzyste, ausgeschlossen werden. Für die Indikationsstellung sind sowohl die Beschwerden der Patientinnen und Patienten als auch die Szintigraphie zu berücksichtigen.

Nach Indikationsstellung, Aufklärung und Einwilligung erfolgt die Einbringung eines mit einem geeigneten Betastrahler markierten Kolloids nach Röntgenkontrolle der intraartikulären Lage der Nadel (gegebenenfalls nach Kontrastmittelapplikation bei den mittleren und großen Gelenken) und anschließender Gabe von Kortison für eine schnelle Reduktion der Entzündung und Vermeidung eines Rückstroms der Radioaktivität in den Stichkanal. Die Betaenergie wird der Größe der Gelenke angepasst: für Finger- und Fußgelenke wird [¹⁶⁹Er]Erbiumcitrat verwendet, für die mittelgroßen Gelenke kommt [¹⁸⁶Re]Rheniumsulfid zum Einsatz, und für das Kniegelenk steht [⁹⁰Y]Yttriumcitrat zur Verfügung. Die applizierte Aktivität des Radiopharmakons orientiert sich am Volumen des Gelenkes und der Dicke der Synovia, eine exakte Dosimetrie ist nicht möglich. Eine posttherapeutische Verteilungsszintigraphie ist bei Rhenium-186 und Yttrium-90 durch Gamma- bzw. Bremsstrahlung vorgesehen. Eine Immobilisation über 48 Stunden soll einen vermehrten Lymphabstrom verhindern – bei Immobilisation des Kniegelenkes erfolgt eine Thromboseprophylaxe z. B. mit niedermolekularem Heparin. Die Therapie wird pro Applikation auf eine Extremität begrenzt, um die Immobilisation durchsetzen zu können. Der Wirkungseintritt kann etwa nach drei bis vier Monaten endgültig abgeschätzt werden, bei nur kurzzeitiger Besserung ist dann auch eine Wiederholung der RSO möglich. Auch nach langjähriger Besserung und erneutem Rezidiv ist ebenso eine Wiederholung mit hohen Erfolgsaussichten möglich (Kresnik et al. 2002). Die RSO ist ambulant durchführbar.

5.2.1 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Insgesamt ist bei der RSO nur selten mit Komplikationen oder Nebenwirkungen zu rechnen. An Nebenwirkungen kann eine posttherapeutische Entzündung auftreten. Bei zu fester Bandagierung oder zunehmender Schwellung der Extremität können im Tagesverlauf Druckstellen auftreten. Bei nicht streng intraartikulärer Injektion kann sich in seltenen Fällen ein Strahlenulkus entwickeln. Ein Gelenkinfekt ist bei strenger Einhaltung der hygienischen Maßnahmen eher ein theoretisches Risiko. Dem Thromboserisiko wird bei Ruhigstellung der unteren Extremität regelhaft mit einer Antikoagulation begegnet. Es bestehen relativ wenig Kontraindikationen für die Durchführung einer RSO. Zu den absoluten Kontraindikationen zählen Schwangerschaft und Laktation, massiver Hämarthros oder akutes Trauma, lokale Infektionen und rupturierte Baker-Zyste oder Rotatorenmanschettendefekte. Relative Kontraindikationen bestehen für Gelenkinstabilität mit Knochendestruktion, und eine besonders sorgfältige Indikationsstellung ist im jüngeren Alter angebracht.

Tabelle 5.1: Radionuklidtherapie mit Erbium-169

Tabelle 5.2: Radionuklidtherapie mit Rhenium-186

Tabelle 5.3: Radionuklidtherapie mit Yttrium-90

Die Selektive Interne Radiotherapie (SIRT), auch transarterielle Radioembolisation (TARE) genannt, ist eine etablierte Therapie zur Behandlung von bösartigen Tumoren in der Leber. Dabei werden als Medizinprodukt zugelassene, sehr kleine gewebeverträgliche Harz-, Glaskügelchen oder Poly-L-Milchsäure direkt in die Leberarterien appliziert, die aufgrund ihres Durchmessers in Tumorgefäßen stecken bleiben (Embolisation) und dort lokal über die Strahlung (nicht pharmakologisch) ihre Wirkung entfalten. Die therapeutische Rationale der intraarteriellen Applikation beruht auf dem Sachverhalt, dass gesundes Lebergewebe überwiegend venös (Pfortader, Vena portae) versorgt wird, während Lebertumoren vor allem über die Leberarterie (Arteria hepatica) perfundiert werden.

Aktuell sind zwei kommerzielle Yttrium-90-markierte Produkte mit unterschiedlichen Mikrosphären (SIR-Spheres^®, Mikroharz; Thera-Sphere^TM, Glas) zur Behandlung primärer oder sekundärer maligner Tumoren CE-zertifiziert. Eine weitere mit Holmium-166-markierte Behandlungsoption (Quirem-Spheres^TM, ebenfalls CE-zertifiziert) ist ebenfalls verfügbar. Eine zunehmend wichtigere Rolle nimmt die Dosimetrie in der SIRT ein. Der aktuelle Stand der klinischen Erfahrungen ist dabei in die Tabellen eingearbeitet, wobei hier kontinuierlich neue Daten publiziert werden. Hinsichtlich der aktuell inkludierten Dosimetrie-Kennzahlen verweisen wir auf die Arbeiten von Salem et al. und Konijnenberg et al. sowie der aktuellen EANM Guideline (Konijnenberg et al. 2021, Salem et al. 2019, Weber et al. 2022).

6.1 Indikationen und Therapieziele

Zu den Indikationen der SIRT gehören primäre Lebertumore wie das hepatozelluläre Karzinom und intrahepatische Gallengangskarzinome und Lebermetastasen von extrahepatischen Primärtumoren wie dem kolorektalen Karzinom, Mammakarzinom und neuroendokrinen Tumoren. Bei der Mehrheit der Patientinnen und Patienten ist das primäre Ziel die Verlängerung des Überlebens ohne kurativen Ansatz. Allerdings zeigte eine aktuelle prospektive Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit kolorektalem Karzinom und Lebermetastasen, dass die zusätzliche SIRT bei Zweitlinien-Chemotherapie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und hepatischen PFS führte (Mulcahy et al. 2021). Damit handelt es sich um die erste prospektive randomisierte Phase-III-Studie mit SIRT, wo der primäre Endpunkt erreicht und eine PFS-Verlängerung erzielt wurde. Außerdem kann die SIRT auch vereinzelt in kurativer Intention zum sogenannten Bridging auf dem Weg zur Transplantation, d. h. zur vorüber­gehenden lokalen Stabilisierung, zum Einsatz kommen.

6.2 Durchführung

6.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

Im Vorfeld sollte die Indikation zur SIRT in einer multidisziplinären Tumorkonferenz unter Berücksichtigung der Leitlinien und Alternativtherapien gestellt werden. Außerdem ist sicherzustellen, dass die Tumorlast auf die Leber beschränkt oder die Lebertumorlast prognoseführend bei den Patientinnen und Patienten ist, da die Behandlung aufgrund des Wirkprinzips nur innerhalb der Leber therapeutische Wirkungen erzielen kann.

Damit die SIRT nebenwirkungsarm durchgeführt werden kann, müssen die Mikrosphären nach der Verabreichung sicher in der Leber verbleiben und nicht mit dem Blut über Kurzschlussverbindungen („Shunts“) in die Lunge oder über kleine Seitengefäße in andere Organe (wie Magen, Gallenblase, Duodenum, Pankreas) abfließen. Da zum Teil auch die normale Leber bestrahlt wird, muss eine weitgehend erhaltene Leberfunktion vorliegen (z. B. Bilirubin im Normbereich oder allenfalls leicht erhöht, Leberenzyme nur leicht erhöht etc.). Eine Pfortaderthrombose stellt keine Kontraindikation dar.

Zur Voraussetzung der technischen Durchführbarkeit gehört, dass die Leberarterien mit einem Katheter zugänglich und sondierbar sind, keine wesentliche Anomalie der Gefäßversorgung vorliegt, Äste, die andere Organe versorgen, vor Therapie ohne Risiko verschlossen werden.

6.2.2 Allgemeiner Therapie-Ablauf

Nach Indikationsstellung beginnt die in der Regel zwei stationäre Aufenthalte umfassende Therapiedurchführung. Bei dem ersten Aufenthalt werden die Lebergefäße dargestellt, und es erfolgt die Gabe eines nuklearmedizinischen Tracers, um einen möglichen Mikrosphärenabfluss darzustellen. Entsprechende kleine Gefäßäste werden verschlossen, und es erfolgt die Quantifizierung relevanter Shunts. Im Nachgang zur ersten Intervention wird erneut überprüft, ob die SIRT technisch durchführbar ist und die entsprechende Therapieaktivität wird berechnet. Beim zweiten Aufenthalt erfolgt nach abermaliger Gefäßdarstellung die Verabreichung der Therapiesubstanz. Nach beiden Interven­tionen soll die Patientin/​der Patient im Anschluss ca. fünf bis sechs Stunden Bettruhe einhalten, um eventuellen Nachblutungen aus der Leiste vorzubeugen. Im weiteren Verlauf erfolgt eine Ganz- und Teilkörperbildgebung zur Therapiedokumentation.

Vor der eigentlichen Therapie erhält die Patientin/​der Patientin eine Prämedikation, bestehend aus einem Gluko­kortikoid (meist Fortecortin) sowie einem Magenschutz. Des Weiteren ist auf eine ausreichende Hydrierung zu achten. Optional werden bei Bedarf Schmerzmittel und Medikamente gegen Übelkeit/​Erbrechen verabreicht. Zusätzlich findet eine Infektionsprophylaxe mit Antibiotika statt.

In Deutschland erfolgt nach der Therapie ein stationärer Aufenthalt. Gemäß Empfehlung der SSK 2009 (SSK 2009) ist aufgrund möglicher Kontaminationen und möglicher aktiver Ausscheidungen (Drescher et al. 2020) eine Unterbringung von mindestens 48 Stunden auf einer nuklearmedizinischen Therapiestation empfohlen. Sofern z. B. aus medizinischen Gründen eine Verlegung/​​Unterbringung auf einer anderen Station erfolgt, müssen in den ersten 48 Stunden Strahlenschutzbeauftragte einer nuklearmedizinischen Fachabteilung in die Betreuung der Patientinnen und Patienten und die Gewährleistung des Strahlenschutzes involviert bleiben. Dies betrifft Ausscheidungen und Materialien (z. B. Verbände), die potenziell mit Körperflüssigkeiten in Kontakt waren, die auf Kontaminationsfreiheit gemessen und gegebenenfalls als radioaktive Abfälle entsorgt werden müssen (SSK 2009). Weiterhin müssen Patientinnen und Patienten hinsichtlich medizinischer Komplikationen (Gefäßzugang, Schmerzen, Fehlapplikationen) überwacht werden. Eine Verteilungsszintigraphie zur Dokumentation der korrekten Applikation ist ebenfalls erforderlich. Zum Zeitpunkt der Entlassung muss sichergestellt sein, dass die von den Patientinnen und Patienten ausgehende ionisierende Strahlung für Angehörige und Dritte nicht mehr als 1 mSv effektive Dosis verursacht (§ 80 Absatz 1 StrlSchG (StrlSchG 2017) § 122 Absatz 4 StrlSchV (StrlSchV 2018)). Dies wird realisiert, indem die zum Entlasszeitpunkt in 2 m Abstand zur Patientenoberfläche gemessene Dosisleistung eine Schwelle unterschreitet, die bei Anwendung des Dosis­integrals einen Wert kleiner 1 mSv gewährleistet (SSK 1996). Eine ambulante Durchführung der Therapie ist aufgrund der o. g. Einschränkungen nicht praktikabel.

6.2.3 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Insgesamt wird die Therapie bei entsprechender Vorbereitung gut vertragen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören kurzzeitige Oberbauchschmerzen (unter Umständen bereits während der Behandlung), Übelkeit und Fieber. Entsprechende Symptome sind in der Regel nach ein bis zwei Tagen abgeklungen. Sehr seltene, schwerwiegendere Nebenwirkungen können auftreten, wenn trotz adäquater Vorbereitung Mikrosphären in gesunde Organe (z. B. den Magen, die Bauchspeicheldrüse, die Lunge) gelangen. Das Abfließen von Mikrosphären in gesundes Lebergewebe kann zu einer temporären oder bleibenden Verschlechterung der Leberfunktion (Strahlenhepatitis) führen. Die Frequenz dieser Nebenwirkung kann durch zweizeitige Therapie und Cortisongabe, sofern keine Kontraindikationen vorliegen, deutlich verringert werden.

Tabelle 6.1: Radionuklidtherapie SIRT mit Yttrium-90

Tabelle 6.2: Radionuklidtherapie SIRT mit Holmium-166

Die CXCR4-gerichtete (CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 4) Radiorezeptortherapie ist ein neues Verfahren, das derzeit nach Ausschöpfen der etablierten Therapieverfahren eingesetzt wird. Chemokinrezeptoren spielen eine wesentliche Rolle bei der Migration von Zellen und stellen wichtige „homing“-Faktoren für hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark und für Absiedlungen von Tumorzellen in verschiedenen Geweben dar. Mit [⁶⁸Ga]Ga-CXCR4 ist ein PET-Tracer für die gezielte In-vivo-Diagnostik verfügbar, mit [⁹⁰Y]Y-CXCR4 und [¹⁷⁷Lu]Lu-CXCR4 eine Radioligandentherapie (RLT) für CXCR4-exprimierende maligne Tumoren (Buck et al. 2017, Buck et al. 2022)

7.1 Indikationen und Therapieziele

1.

Multiples Myelom: Progrediente Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit konventionellen Chemotherapeutika, Immunmodulatoren und Glukokortikoiden. Die Therapie kann als Bestandteil von Konditionierungsregimen vor geplanter autologer oder allogener Stammzelltransplantation eingesetzt werden.

2.

Akute Leukosen (akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie): Die Therapie kann bei Frührezidiv nach vorangegangener allogener Stammzelltransplantation oder bei primär refraktärer Erkrankung nach Standardprotokollen eingesetzt werden.

3.

Maligne Lymphome: Progrediente Erkrankung nach Ausschöpfung der konventionellen, etablierten Therapie­optionen.

4.

Solide Tumoren: Progrediente Erkrankung nach Ausschöpfung der konventionellen, etablierten Therapieoptionen.

7.2 Durchführung

7.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

Grundsätzlich wird die Indikation in enger Kooperation mit den Kolleginnen und Kollegen der Hämatologie/​​Onkologie gestellt. Für die Indikationsstellung muss eine gesicherte Histologie oder Zytologie der malignen Grunderkrankung vorliegen.

Eine ausreichende CXCR4-Expression von Tumormanifestationen wird im Rahmen einer prätherapeutischen Bildgebung mit [⁶⁸Ga]Ga-CXCR4 PET/​CT sichergestellt. Vor Durchführung der Therapie ist aufgrund zahlreicher individueller Parameter der Kinetik des Radiopharmakons eine prätherapeutische Dosimetrie obligat. Diese erfolgt mit einer Standardaktivität [¹⁷⁷Lu]Lu-CXCR4 (200 MBq). Es folgen Ganzkörperszintigramme zu den Zeitpunkten fünf Minuten, eine Stunde, vier Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden und gegebenenfalls 96 Stunden nach Verabreichung der Testdosis (Hanscheid et al. 2022).

Als Therapienuklid kommen Lutetium-177 und Yttrium-90 in Betracht. Aufgrund der kürzeren Halbwertszeit kann der Einsatz von Yttrium-90 eine Stammzelltransplantation bereits 14 Tage nach Durchführung der CXCR4-RLT ermög­lichen. Bei Verwendung von Lutetium-177 als therapeutisches Radionuklid ist von einer längeren Aplasiephase von bis zu vier Wochen auszugehen. Eine höhere Komplikationsrate ist insbesondere aufgrund der hohen Infektneigung zu berücksichtigen.

Nüchternheit der Patientinnen und Patienten ist für Dosimetrie und Therapie nicht erforderlich. Die Verabreichung des Radiopharmakons erfolgt über eine periphere Verweilkanüle, eine streng intravenöse Applikation ist sicherzustellen.

Vor Beginn der Therapie ist auf eine ausreichende Hydrierung zu achten. Am Therapietag wird eine Prämedikation mit Antiemetika (5-HT3-Antagonisten) empfohlen. Ein Nierenschutz erfolgt durch Verabreichung einer Aminosäurelösung (25 g Lysin und 25 g Arginin in 2 l NaCl). Die Infusion erfolgt zunächst über 30 Minuten bis 60 Minuten und wird dann während der RLT gestoppt. Nach Verabreichung des Therapeutikums wird die Arginin-Lysin-Lösung über weitere zwei bis zweieinhalb Stunden infundiert.

7.2.2 Allgemeiner Therapieverlauf

Vor und nach der RLT ist eine engmaschige Überwachung der Vitalparameter (Puls, Blutdruck) erforderlich.

Die Therapie wird stationär durchgeführt. Innerhalb von 48 Stunden wird ein großer Teil der freien Aktivität renal ausgeschieden. Eine Unterbringung für mindestens 48 Stunden in einer nuklearmedizinischen Therapiestation mit adäquater Rückhalte- und Abwasseranlage (Abklinganlage) für radioaktive Abwässer ist daher obligat. Im Anschluss muss zum Zeitpunkt der Entlassung/​​Verlegung in eine weiterbehandelnde onkologische Fachabteilung sichergestellt sein, dass die von den Patientinnen und Patienten ausgehende ionisierende Strahlung für Angehörige und Dritte nicht mehr als 1 mSv effektive Dosis verursacht (§ 80 Absatz 1 StrlSchG (StrlSchG 2017) § 122 Absatz 4 StrlSchV (StrlSchV 2018)). Dies wird sichergestellt, indem die zum Entlasszeitpunkt in 2 m Abstand zur Patientenoberfläche gemessene Dosisleistung eine Schwelle unterschreitet, die bei Anwendung des Dosisintegrals einen Wert kleiner 1 mSv gewährleistet (SSK 1996). Da es sich um teils schwerkranke Patientinnen und Patienten handelt, sind regelmäßige körperliche Untersuchungen und Laborbestimmungen angezeigt.

Bei höherer Tumorlast ist das Auftreten eines Tumorlysesyndroms in Betracht zu ziehen und auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (2 l d^-1 bis 3 l d^-1 in den ersten Tagen nach Therapie).

7.2.3 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Die CXCR4-gerichtete RLT wird sehr gut toleriert (Maurer et al. 2019). Erste Erfahrungen haben keine wesentlichen Akutnebenwirkungen und -toxizitäten oder Unverträglichkeiten ergeben. Allergische Reaktionen sind bislang nicht beobachtet worden. Bei einer meist komplexen Vorgeschichte ist auf das Auftreten allgemein-internistischer Komplikationen wie Blutungen bei Thrombozytopenie und Infektionen zu achten.

Tabelle 7.1: Radionuklidtherapie mit Pentixather [⁹⁰Y]Y-CXCR4

Bei der Radioimmuntherapie kommt das Radiopharmakon [⁹⁰Y]Y-CD20-Ibritumomab-Tiuxetan zum Einsatz. CD20 ist ein Antigen, das an der Oberfläche von B-Lymphozyten exprimiert wird.

8.1 Indikationen und Therapieziele

Die Indikation zur Radioimmuntherapie wird gemeinsam mit den Kolleginnen und Kollegen der Hämatologie/​​Onkologie gestellt. [⁹⁰Y]Y-CD20-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin) ist zugelassen für die Behandlung des CD20-positiven follikulären Non-Hodgkin-Lymphoms, das refraktär auf die Behandlung mit anderen CD20-spezifischen Immunkonjugaten (Rituximab) ist oder nach einer Induktionstherapie rezidiviert ist.

8.2 Durchführung

8.2.1 Vorbereitung und Therapieplanung

Eine prätherapeutische Dosimetrie ist nicht erforderlich, eine Ganzkörperszintigraphie mit Indium-111-markierten anti-CD20-Antikörpern kann Anhaltspunkte für erhöhte Komplikationsraten liefern. Empfehlenswert ist ferner eine prätherapeutische Ganzkörper-Bildgebung zur Erfassung sämtlicher Lymphom-Manifestationen. [¹⁸F]FDG-PET/​CT oder -PET-MRT erscheinen als besonders geeignete Methoden.

Innerhalb einer Woche vor Durchführung der Radioimmuntherapie ist eine Kontrolle des Blutbildes erforderlich. Da die Therapie mit Blutbildveränderungen einhergeht, sollten vor Therapie die Messwerte für Leukozyten über 1500 µl^-1 und für Thrombozyten über 100 000 µl^-1 betragen. Der Infiltrationsgrad des Knochenmarks soll weniger als 25 % betragen, die Lebenserwartung mehr als drei Monate.

8.2.2 Allgemeiner Therapie-Ablauf

Zur Absättigung unspezifischer CD20-Antigene erfolgt eine Woche vor der Radioimmuntherapie die Verabreichung des nicht-radioaktiven Antikörpers (Rituximab) in einer Dosierung von 250 mg m^-2 Körperoberfläche (Tag 1). Diese Infusion wird eine Woche später (Tag 8) in derselben Dosierung wiederholt. Im Anschluss kann die Verabreichung des Radioimmunkonjugats erfolgen. Die Infusion erfolgt in der Regel als Kurzinfusion (z. B. zehn Minuten). Die Patientinnen und Patienten müssen vor Durchführung der Therapie nicht nüchtern sein (Tennvall et al. 2007).

Bei Thrombozyten > 150 000 erfolgt an Tag 8 die Verabreichung von 15 MBq [⁹⁰Y]Y-CD20-mAK kg^-1 Körpergewicht. Bei Thrombozytopenie (100 000-149 000) erfolgt eine Dosisreduktion auf 11 MBq kg^-1 Körpergewicht. Die Maximaldosis beträgt 1,2 GBq.

8.2.3 Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Akute Nebenwirkungen nach Applikation von Yttrium-90-Zevalin sind in der Regel nicht zu erwarten.

Eine stationäre Aufnahme der Patientin/​des Patienten ist nicht zwingend erforderlich.

Häufigste Nebenwirkung ist ein Absinken der Leukozyten und Thrombozyten um 30 % bis 70 %, bezogen auf den Ausgangswert. Der stärkste Abfall tritt in der Regel sieben bis neun Wochen nach Durchführung der Therapie auf. Daher werden regelmäßige Kontrollen des Blutbilds mindestens in wöchentlichen Abständen bis zur vollständigen Erholung der Knochenmarkfunktion empfohlen. Nach Radioimmuntherapie besteht ein erhöhtes Risiko für sekundäre myelodysplastische Syndrome (MDS) oder für das Auftreten einer akuten myeloischen Leukämie.

Paravasate sind zwingend zu vermeiden, da diese zu lokalen Radionekrosen im Weichgewebe führen können.

Tabelle 8.1: Radionuklidtherapie mit Zevalin^®90Y-Ibritumomab-Tiuxetan