Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII − Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Nivolumab (neues Anwendungsgebiet: Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, PD-L1-Expression ≥ 1 %, Erstlinie, Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie)

In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Nivolumab gemäß dem Beschluss vom 20. Oktober 2022 zu dem Anwendungsgebiet „… als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms (MIUC) mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko nach radikaler Resektion des MIUC indiziert“ nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:

Nivolumab

Neues Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 1. April 2022):

Opdivo ist in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie für die Erstlinien­behandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 20. Oktober 2022):

Siehe neues Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.

Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Erwachsene mit einem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten, nicht kurativ behandelbaren Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %; Erstlinientherapie

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

–

Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Nivolumab in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie gegenüber Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil:

Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↑↑	Vorteil im Gesamtüberleben.
Morbidität	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
Nebenwirkungen	↓	Nachteil für den Endpunkt Therapieabbrüche aufgrund von UE. Im Detail Vorteile in spezifischen UE.
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter beziehungsweise relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

Studie CheckMate 648: Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab + Cisplatin + 5-Fluorouracil vs. Cisplatin + 5-Fluorouracil

Studiendesign: RCT, offen, laufend, dreiarmig

Relevante Teilpopulation: Patientinnen und Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %

Datenschnitt: 23. August 2021

Mortalität

Endpunkt	Nivolumab + Cisplatin + 5-Fluorouracil		Cisplatin + 5-Fluorouracil		Intervention vs. Kontrolle
	N	Mediane Überlebenszeit in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Überlebenszeit in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Hazard Ratio [95 %-KI] p-Werta Absolute Differenz (AD)b
Gesamtüberleben
	158	15,05 [11,9; 18,6] 118 (74,7)	157	9,07 [7,7; 10,0] 130 (82,8)	0,59 [0,46; 0,76] < 0,001 AD = + 5,98 Monate

Morbidität

Endpunkt	Nivolumab + Cisplatin + 5-Fluorouracil		Cisplatin + 5-Fluorouracil		Intervention vs. Kontrolle
	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Hazard Ratio [95 %-KI] p-Werta Absolute Differenz (AD)b
Progressionsfreies Überleben (PFS)c
	158	6,83 [5,65; 8,28] 143 (90,5)	157	4,44 [2,96; 5,78] 143 (91,1)	0,68 [0,53; 0,85] 0,0009 AD = + 2,39 Monate
Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) – Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterungd
≥ 15 Punkte	155	11,43 [7,6; 18,27] 65 (41,9)	143	8,25 [5,0; 12,9] 59 (41,3)	0,72 [0,50; 1,04] 0,165

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt	Nivolumab + Cisplatin + 5-Fluorouracil		Cisplatin + 5-Fluorouracil		Intervention vs. Kontrolle
	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Hazard Ratio [95 %-KI] p-Wert
FACT-E (Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung)
≥ 27 Punktee	152	n. e. 38 (25,0)	140	n. e. [8,5; n. b.] 36 (25,7)	0,72 [0,45; 1,14] 0,202
FACT-Gf (ergänzend dargestellt)	153	n. e. [12,6; n. b.] 47 (30,7)	140	15,67 [8,5; n. b.] 40 (28,6)	0,78 [0,50; 1,20] 0,227
PWB (körperliches Wohlbefinden)f	155	6,97 [4,0; 7,7] 86 (55,5)	141	4,30 [2,8; 5,7] 73 (51,8)	0,85 [0,62; 1,17] 0,252
SWB (soziales Wohlbefinden)f	155	16,8 [10,7; n. b.] 55 (35,5)	141	9,63 [6,7; n. b.] 47 (33,3)	0,67 [0,44; 1,00] 0,190
EWB (emotionales Wohlbefinden)f	154	20,76 [7,0; n. b.] 62 (40,3)	141	13,60 [9,0; n. b.] 43 (30,5)	1,16 [0,78; 1,72] 0,628
FWB (funktionales Wohlbefinden)f	153	7,72 [5,6; 12,6] 74 (48,4)	140	9,53 [4,2; 15,7] 60 (42,9)	0,82 [0,58; 1,17] 0,548
ECSf (ergänzend dargestellt)	154	32,26 [19,8; n. b.] 44 (28,6)	142	14,42 [7,1; 20,5] 51 (35,9)	0,49 [0,32; 0,75] 0,003

Nebenwirkungen

Endpunkt	Nivolumab + Cisplatin + 5-Fluorouracil		Cisplatin + 5-Fluorouracil		Intervention vs. Kontrolle
	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Hazard Ratio [95 %-KI] p-Werta Absolute Differenz (AD)b
Unerwünschte Ereignisse gesamt (ergänzend dargestellt)g
	155	0,10 [0,07; 0,1] 155 (100,0)	145	0,10 [0,07; 0,1] 144 (99,3)	−
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)g
	155	6,05 [4,3; 8,0] 98 (63,2)	145	6,41 [4,4; 8,2] 77 (53,1)	0,94 [0,69; 1,27] 0,678
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)g
	155	2,79 [1,9; 3,7] 122 (78,7)	145	2,99 [2,0; 3,8] 108 (74,5)	0,92 [0,71; 1,20] 0,534
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignisseng, h
	155	9,43 [7,1; 15,2] 71 (45,8)	145	14,23 [10,1; n. b.] 31,0 (21,4)	1,74 [1,13; 2,67] 0,011 AD = – 4,80 Monate
Spezifische unerwünschte Ereignisse
immunvermittelte UE (ergänzend dargestellt)i
	155	1,41 [1,1; 2,3] 121 (78,1)	145	5,55 [3,7; 6,4] 79 (54,5)	−
immunvermittelte SUEi
	155	n. e. 20 (12,9)	145	n. e. 7 (4,8)	2,11 [0,88; 5,07] 0,088
immunvermittelte schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)i
	155	n. e. 28 (18,1)	145	n. e. 11 (7,6)	1,92 [0,94; 3,90] 0,067
weitere spezifische UE
Erbrechen (PT, schwere UE, CTCAE-Grad ≥ 3)	155	n. e. 2 (1,3)	145	n. e. 8 (5,5)	0,2 [0,04; 0,95] 0,025
Pneumonie (CTCAE-Grad ≥ 3)	155	n. e. 7 (4,5)	145	n. e. 11 (7,6)	0,38 [0,14; 1,03] 0,048j

a	Hazard Ratio und Konfidenzintervall aus Cox-Proportional-Hazards-Modell, mit p-Wert aus Log-Rank-Test, jeweils stratifiziert nach ECOG-PS (0, 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤ 1, ≥ 2) gemäß IRT
b	Angabe zur absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikantem Unterschied; eigene Berechnung
c	Daten aus Dossier des pharmazeutischen Unternehmers (Modul 4S) vom 29. April 2022
d	Eine Abnahme des Scores für die EQ-5D VAS um ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite EQ-5D VAS: 0 bis 10).
e	Eine Abnahme des Scores für den FACT-E um ≥ 27 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 176).
f	Dargestellt ist eine Abnahme des Scores FACT-G um ≥ 17 Punkte, der Scores PWB, SWB, FWB und FACT-G7 um ≥ 5 Punkte, des Scores EWB um ≥ 4 Punkte und des Scores ECS um ≥ 11 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn (Skalenspannweite FACT-G: 0 bis 108; PWB, SWB, FWB, FACT-G7: 0 bis 28; EWB: 0 bis 24; ECS: 0 bis 68).
g	Progressionsereignisse der Grunderkrankung sind nicht enthalten (mehrere PT der SOC „Gutartige, bösartige und nicht-spezifizierte Neubildungen [einschließlich Zysten und Polypen])“
h	Abbruch mindestens 1 Komponente
i	Herangezogen wird jeweils die Operationalisierung einer vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten, spezifischen MedDRA PT-Sammlung („select-UE“)
j	Diskrepanz zwischen p-Wert und Konfidenzintervall aufgrund unterschiedlicher Berechnungsmethoden
Verwendete Abkürzungen: AD = Absolute Differenz; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); ECOG-PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; EQ-5D = European Quality of Life-5 Dimensions; FACT-E = Functional Assessment of Cancer Therapy – Esophageal; IRT = Interactive Response Technology; KI = Konfidenzintervall; MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; n. e. = nicht erreicht; PT = bevorzugter Begriff; SOC = Systemorganklasse; SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE = unerwünschtes Ereignis; VAS = visuelle Analogskala; vs. = versus

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

ca. 920 bis 1 580 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Opdivo (Wirkstoff: Nivolumab) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 29. September 2022):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​opdivo-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Nivolumab soll nur durch in der Therapie von Patientinnen und Patienten mit Ösophaguskarzinom erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie sowie Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Gastroenterologie und weitere, an der Onkologie-Vereinbarung teilnehmende Ärztinnen und Ärzte anderer Fachgruppen erfolgen.

Gemäß den Vorgaben der Zulassungsbehörde hinsichtlich zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung ist seitens des pharmazeutischen Unternehmers für Angehörige von Gesundheitsberufen sowie Patientinnen und Patienten eine Patientenkarte zur Verfügung zu stellen. Die Patientenkarte enthält insbesondere Anweisungen zum Umgang mit den unter Nivolumab potenziell auftretenden immunvermittelten Nebenwirkungen sowie zu infusionsbedingten Reaktionen. Die verordnenden Ärztinnen und Ärzte müssen die Risiken einer Therapie mit Nivolumab mit den Patientinnen und Patienten besprechen.

4.

Therapiekosten

Erwachsene mit einem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten, nicht kurativ behandelbaren Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %; Erstlinientherapie

Die dargestellten Jahrestherapiekosten beziehen sich auf das erste Behandlungsjahr.

Jahrestherapiekosten:

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Nivolumab in Kombination mit Cisplatin + 5-Fluorouracil
Nivolumab	75 925,72 € − 76 217,74 €
Cisplatin	1 706,51 € − 2 284,10 €
5-Fluorouracil	1 878,50 € − 2 514,30 €
Gesamt	79 510,73 € − 81 016,14 €
Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen	242,72 € − 416,67 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil
Cisplatin	1 706,51 € − 2 284,10 €
5-Fluorouracil	1 878,50 € − 2 514,30 €
Gesamt	3 585,01 € − 4 798,40 €
Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen	242,72 € − 416,67 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Oktober 2022)

Sonstige GKV-Leistungen:

Bezeichnung der Therapie	Art der Leistung	Kosten/​ Einheit	Anzahl/​ Zyklus	Anzahl/​ Patientin bzw. Patient/​Jahr	Kosten/​ Patientin bzw. Patient/​Jahr
Zu bewertendes Arzneimittel
Nivolumab in Kombination mit Cisplatin + 5-Fluorouracil
Nivolumab (Zyklus alle 14 Tage)	Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern	71 €	1	26,1	1 853,10 €
Nivolumab (Zyklus alle 28 Tage)	Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern	71 €	1	13	923,00 €
Cisplatin	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	81 €	1	13 − 17,4	1 053,00 € − 1 409,40 €
5-Fluorouracil	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	81 €	1	65 − 87	5 265,00 € − 7 047,40 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie
Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil
Cisplatin	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	81 €	1	13 − 17,4	1 053,00 € − 1 409,40 €
5-Fluorouracil	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	81 €	5	65 − 87	5 265,00 € − 7 047,40 €

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 20. Oktober 2022 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.