Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Brentuximab Vedotin (Neubewertung nach Fristablauf: Systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom; Erstlinie; Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison)
Bundesministerium für Gesundheit
Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Brentuximab Vedotin
(Neubewertung nach Fristablauf: Systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom;
Erstlinie; Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison)
Vom 16. Dezember 2021
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 16. Dezember 2021 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 19. November 2021 (BAnz AT 19.01.2022 B3) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:
I.
Die Anlage XII wird wie folgt geändert:
- 1.
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Die Angaben zu Brentuximab Vedotin in der Fassung des Beschlusses vom 3. Dezember 2020 (BAnz AT 04.02.2021 B3) werden aufgehoben.
- 2.
-
In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Brentuximab Vedotin gemäß dem Beschluss vom 5. September 2019 nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:Brentuximab VedotinAnwendungsgebiet (laut Zulassung vom 12. Mai 2020):Adcetris wird in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP) bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL) angewendet.Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 16. Dezember 2021):
siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung
- 1.
-
Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der NachweiseBrentuximab Vedotin ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 erster Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.Der G-BA bestimmt gemäß dem 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.Erwachsene mit bislang unbehandeltem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL)Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Brentuximab Vedotin in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP):Anhaltspunkt für einen geringen ZusatznutzenStudienergebnisse nach Endpunkten:1Erwachsene mit bislang unbehandeltem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL)
Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte
Endpunktkategorie Effektrichtung/
VerzerrungspotentialZusammenfassung Mortalität ↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied Morbidität ↑ Vorteil beim Endpunkt Ereignisfreies Überleben (EFS) Gesundheitsbezogene Lebensqualität ↔ Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede Nebenwirkungen ↔ Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor. n. b.: nicht bewertbar Studie ECHELON-2:
- –
-
Brentuximab Vedotin (A) + Cyclophosphamid + Doxorubicin + Prednison (CHP) versus Cyclophosphamid + Doxorubicin + Vincristin + Prednison (CHOP)
- –
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doppelblinde, randomisierte Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie im Parallelgruppendesign (1:1)
- –
-
Relevante Teilpopulation: Patienten mit sALCL
- –
-
Datenschnitte: 5. November 2020; 15. August 2018
Mortalität
Endpunkt Brentuximab Vedotin (A)
+ CHPCHOP A+CHP vs.
CHOPN Mediane Überlebenszeit
in Monaten[95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)N Mediane Überlebenszeit
in Monaten[95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)Hazard Ratio[95 %-KI] p-Wert
Absolute
Differenz (AD)aGesamtüberleben (Datenschnitt vom 5. November 2020) stratifizierte Analyse 162 n. e.[n. e.; n. e.] 39 (24) 154 n. e.[n. e.; n. e.] 49 (32) 0,66[0,43; 1,01] 0,053b Morbidität
Endpunkt Brentuximab Vedotin (A)
+ CHPCHOP A+CHP vs.
CHOPN Median
in Monaten[95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)N Median
in Monaten[95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)Hazard Ratio[95 %-KI] p-Wert
Absolute
Differenz (AD)aProgressionsfreies Überleben (PFS)c (ergänzend dargestellt; Datenschnitt vom 5. November 2020) 162 n. e.[55,66; –] 53 (33) 154 54,18[13,44; –] 77 (50) 0,55[0,39; 0,79] 0,0009b Ereignisfreies Überleben (Datenschnitt vom 5. November 2020) 162 55,7[26,2; n. e.] 74 (46) 154 9,0[5,5; 32,0] 92 (60) 0,63[0,46; 0,86] 0,0034b
+ 46,7 MonateEndpunkt Brentuximab Vedotin (A)
+ CHPCHOP A+CHP vs.
CHOPN Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%) N Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%) Relatives Risiko[95 %-KI] p-Wert Vollständige Remission (CR) (ergänzend dargestellt; Datenschnitt vom 15. August 2018) 162 115 (71) 154 82 (53) 1,36[1,14; 1,61] 0,0004 Vollständige Remission bei Patientinnen und Patienten mit B-Symptomatik zu Behandlungsbeginn (Datenschnitt vom 15. August 2018) 44d 31 (70) 54d 29 (54) 1,29[0,94; 1,76] 0,1202 Endpunkt N LS-MW[SE] N LS-MW[SE] MWDe[95%-KI] p-Wert EQ-5D VAS (Veränderung zu EoT im Vergleich zum Behandlungsbeginn; Datenschnitt vom 15. August 2018)f 149g 8,5[15,2] 145g 9,0[15,3] –0,46[–3,95; 3,03] 0,7942 Endpunkt N MW (SD) N MW (SD) MWDe[95%-KI] p-Wert EORTC QLQ-C30 – Symptomskalen (Veränderung Behandlungsbeginn zu EoT; Datenschnitt vom 15. August 2018)h Fatigue 153g –7,9
(18,26)146g –10,0
(18,40)2,13[–2,03; 6,29] 0,3153 Schmerz 153g –17,8
(18,28)146g –22,0
(18,44)4,21[0,04; 8,37] 0,0480
Hedges‘ g:
0,23 [0,00; 0,46]Übelkeit und Erbrechen 153g –0,2
(8,88)146g –3,0
(8,96)2,77[0,74; 4,79] 0,0076
Hedges‘ g:
0,31 [0,08; 0,54]Endpunkt Brentuximab Vedotin (A)
+ CHPCHOP A+CHP vs.
CHOPN MW
(SD)N MW
(SD)MWDe[95 %-KI] p-Wert Dyspnoe 151g –3,0
(16,73)146g –4,1
(16,91)1,11[–2,72; 4,94] 0,5702 Appetitverlust 153g –9,0
(19,06)146g –12,0
(19,23)3,03[–1,33; 7,38] 0,1729 Schlaflosigkeit 152g –17,4
(21,83)146g –16,6
(22,04)–0,84[–5,83; 4,16] 0,7425 Obstipation 153g –6,7
(16,14)144g –8,6
(16,26)1,91[–1,78; 5,61] 0,3101 Diarrhö 153g 1,1
(12,64)145g –2,5
(12,73)3,64[0,75; 6,53] 0,0134
Hedges‘ g:
0,29 [0,06; 0,51]Endpunkt N LS-MW[SE] N LS-MW[SE] MWDe[95%-KI] p-Wert FACT/GOG-Ntx (Veränderung zu EoT im Vergleich zum Behandlungsbeginn; Datenschnitt vom 15. August 2018)i 152g –2,1[4,7] 146g –0,9[4,7] –0,89[–1,96; 0,18] 0,1021 Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Endpunkt Brentuximab Vedotin (A)
+ CHPCHOP A+CHP vs.
CHOPN MW
(SD)N MW
(SD)MWDe[95%-KI] p-Wert EORTC QLQ-C30 – Funktionsskalen (Veränderung Behandlungsbeginn zu EoT; Datenschnitt vom 15. August 2018)j allgemeiner Gesundheits-status/Lebensqualität 153g 10,6
(16,03)144g 11,6
(16,15)–0,94[–4,61; 2,72] 0,6143 physische Funktion 152g 4,9
(15,96)146g 4,1
(16,07)0,79[–2,86; 4,43] 0,6719 Rollenfunktion 152g 6,9
(21,54)145g 10,6
(21,72)–3,66[–8,59; 1,27] 0,1454 emotionale Funktion 153g 9,7
(14,24)145g 11,1
(14,37)–1,44[–4,70; 1,82] 0,3871 kognitive Funktion 153g 2,3
(14,37)145g 4,3
(14,49)–2,06[–5,34; 1,23] 0,2196 soziale Funktion 153g 5,9
(20,82)145g 9,6
(20,98)–3,71[–8,47; 1,04] 0,1260 Nebenwirkungen (Datenschnitt vom 15. August 2018)
Endpunkt Brentuximab Vedotin (A)
+ CHPCHOP A+CHP vs.
CHOPN Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%) N Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%) Relatives Risiko[95 %-KI] p-Wertk
Unerwünschte Ereignisse gesamt (ergänzend dargestellt) 160l 159 (99) 154l 150 (97) – Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) 160l 52 (33) 154l 57 (37) 0,87[0,65; 1,15] 0,3206 Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) 160l 94 (59) 154l 98 (64) 0,93[0,78; 1,10] 0,3832 UE, das zum Abbruch der Studienmedikation führte 160l 6 (4) 154l 14 (9) 0,40[0,15; 1,05] 0,0500 UE von besonderem Interesse UE des SMQ Periphere Neuropathie Jeglicher Schweregrad 160l 87 (54) 154l 88 (57) 0,95[0,78; 1,16] 0,6352 Grad ≤ 2 160l 82 (52) 154l 80 (52) 0,99[0,80; 1,23] 0,9213 Grad ≥ 3 160l 5 (3) 154l 8 (5) 0,59[0,19; 1,83] 0,3530 SUE 160l 1 (< 1) 154l 3 (2) 0,30[0,03; 3,49] 0,3037 a Angabe zur absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikantem Unterschied; eigene Berechnung b Hazard Ratio und 95 %-KI basierend auf Cox-Regressionsmodell. P-Wert basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test mit den Faktoren ALK+ (ja/nein) und dem IPI-Wert (0-1/2-3/4-5) c Daten aus dem Dossier zu Brentuximab Vedotin Modul 4F (vom 21. Juni 2021) d Patientinnen und Patienten mit B-Symptomatik zu Behandlungsbeginn e Basiert auf MMRM-Analysen f Skala: 0 bis 100. Höhere Werte der Skalen bedeuten einen besseren Gesundheitszustand. g Anzahl Patientinnen und Patienten in Auswertung h Skala: 0 bis 100. Höhere Werte auf den Symptomskalen bzw. den einzelnen Symptomitems bedeuten schwerere Symptomatik. i Skala: 0 bis 44. Höhere Werte bedeuten geringere Beschwerden. j Skala: 0 bis 100. Höhere Werte der Skalen bedeuten eine bessere Lebensqualität. k p-Wert basierend auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test stratifiziert nach ALK+ (ja/nein) und IPI-Wert (0-1/2-3/4-5) l Zulassungskonforme Sicherheitspopulation Verwendete Abkürzungen: AD = Absolute Differenz; A + CHP = Brentuximab Vedotin + Cyclophosphamid + Doxorubicin + Prednison; CHOP = Cyclophosphamid + Doxorubicin + Vincristin + Prednison; CR = Vollständige Remission; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); EORTC-QLQ-C30 = European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30; EoT = Behandlungsende; EQ-5D-VAS = Visuelle Analogskala des EuroQol-5-Dimensions-Fragebogen; FACT/GOG-Ntx = Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity; HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; LS-MW = Kleinste-Quadrate-Mittelwert; MW = Mittelwert; MWD = Mittelwertdifferenz; N = Anzahl ausgewerteter Patienten; n = Anzahl Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; n. e. = nicht erreicht; PFS = Progressionsfreies Überleben; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler; vs. = versus
- 2.
-
Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden PatientengruppenErwachsene mit bislang unbehandeltem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL)ca. 125 bis 127 Patientinnen und Patienten
- 3.
-
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte AnwendungDie Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Adcetris (Wirkstoff: Brentuximab Vedotin) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 20. September 2021):https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/adcetris-epar-product-information_de.pdfDie Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Brentuximab Vedotin soll nur durch in der Therapie von Patientinnen und Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom, insbesondere sALCL, erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie erfolgen.Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und die Fachinformation, falls erforderlich, aktualisieren.Für Erwachsene mit ALK-positivem sALCL mit IPI-Status < 2 liegen keine Daten vor, da diese Patientinnen und Patienten nicht in der Studie ECHELON-2 eingeschlossen wurden.
- 4.
-
TherapiekostenJahrestherapiekosten:
Erwachsene mit bislang unbehandeltem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL)
Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/Patientin bzw. Patient Zu bewertendes Arzneimittel: Brentuximab Vedotin 58 224,78 € – 77 633,04 € Cyclophosphamid 186,92 € – 280,12 € Doxorubicin 1 657,80 € – 2 210,40 € Prednison 81,73 € – 122,15 € Gesamt: 60 151,23 € – 80 245,71 € zusätzlich notwendige GKV-Leistungen 4 924,92 € – 6 566,56 € Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Dezember 2021)Sonstige GKV-Leistungen:
Bezeichnung
der TherapieArt der Leistung Kosten/
EinheitAnzahl/
ZyklusAnzahl/
Patientin bzw.
Patient/JahrKosten/
Patientin bzw.
Patient/JahrBrentuximab Vedotin Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern 81 € 1 6 – 8 486 € – 648 € Cyclophosphamid Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen Lösung 71 € 1 6 – 8 426 € – 568 € Doxorubicin Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen Lösung 71 € 1 6 – 8 426 € – 568 €
II.
Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 16. Dezember 2021 in Kraft.
Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.
Berlin, den 16. Dezember 2021
Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V
Der Vorsitzende
Prof. Hecken
- 1
- Daten aus der Dossierbewertung des G-BA (veröffentlicht am 1. Oktober 2021) und dem Amendment des G-BA (veröffentlicht am 16. Dezember 2021), sofern nicht anders indiziert.
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