Bundesministerium für Gesundheit
Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Cannabidiol
(neues Anwendungsgebiet: Krampfanfälle im Zusammenhang
mit Tuberöser Sklerose, ≥ 2 Jahre, adjuvante Behandlung)
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 4. November 2021 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 4. November 2021 (BAnz AT 09.12.2021 B2) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:
I.
In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Cannabidiol gemäß dem Beschluss vom 15. April 2021 zu dem Anwendungsgebiet „Epidyolex wird, zusammen mit Clobazam, bei Patienten ab 2 Jahren für die adjuvante Behandlung von Krampfanfällen, im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) angewendet“ nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:
Cannabidiol
Neues Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 16. April 2021):
Epidyolex wird bei Patienten ab 2 Jahren für die adjuvante Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose (TSC) angewendet.
Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 4. November 2021):
Siehe neues Anwendungsgebiet laut Zulassung.
- 1.
-
Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der NachweiseCannabidiol ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 erster Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.Der G-BA bestimmt gemäß dem 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose, adjuvante BehandlungAusmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Cannabidiol:Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.Studienergebnisse nach Endpunkten:*Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose, adjuvante Behandlung
Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte
Endpunktkategorie Effektrichtung/
VerzerrungspotentialZusammenfassung Mortalität n. b. Die Daten sind nicht bewertbar. Morbidität n. b. Die Daten sind nicht bewertbar. Gesundheitsbezogene Lebensqualität n. b. Die Daten sind nicht bewertbar. Nebenwirkungen n. b. Die Daten sind nicht bewertbar. Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.: nicht bewertbarStudie GWEP1521: RCT, Cannabidiol (25 mg/kg/d) vs. Placebo, doppelt-verblindete Behandlungsphase von 16 Wochen. Einschluss von Kindern und Erwachsenen, die mit weiteren antiepileptischen Wirkstoffen behandelt wurden.Mortalität
Endpunkt Cannabidiol Placebo Cannabidiol vs. Placebo N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%)N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%)Effektschätzer Gesamtüberleben 75 0 (0) 76 0 (0) n. b. Verwendete Abkürzungen: N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; vs. = versus
Morbidität
Endpunkt Cannabidiol Placeboa Cannabidiol vs. Placebo N Baseline
[95%-KI]Verhältnis
Behand-
lung/
Baseline
[95%-KI]N Baseline
[95%-KI]Verhältnis
Behand-
lung/
Baseline
[95%-KI]Verhältnis
Cannabidiol/Placebo
[95%-KI]
p-WertHäufigkeit epileptischer Anfälle Häufigkeit TSC-assoziierter
Anfälleb75 51,6
[40,8; 65,3]0,51
[0,45; 0,59]76 54,8
[43,4; 69,3]0,73
[0,64; 0,84]0,70 [0,58; 0,85]
0,0003Häufigkeit Anfälle gesamt 75 53,9
[42,4; 68,6]0,52
[0,45; 0,60]76 60,7
[47,8; 77,1]0,73
[0,64; 0,84]0,71 [0,58; 0,86]
0,0007Häufigkeit weitere Anfällec 75 11,3
[3,4; 37,0]0,61
[0,30; 1,22]76 11,3
[3,4; 37,0]0,39
[0,21; 0,72]1,56 [0,61; 3,97]
0,3470a Die beiden Studienarme Placebo 25 mg/kg/d und Placebo 50 mg/kg/d wurden gepoolt. b TSC-assoziierte Anfälle umfassen: Fokal-motorische Anfälle ohne Beeinträchtigung des Bewusstseins; fokale Anfälle mit Beeinträchtigung des Bewusstseins; fokale Anfälle, die in bilaterale generalisierte konvulsive Anfälle übergehen; tonisch-klonische, tonische, klonische oder atonische Anfälle. c Absencen, myoklonische Anfälle, partiell sensorische Anfälle und infantile oder epileptische Spasmen. Verwendete Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; TSC = Tuberöse Sklerose; vs. = versus Endpunkt Cannabidiol Placeboa Cannabidiol vs. Placebo N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%)N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%)RR [95%-KI]
p-WertReduktion der Häufigkeit TSC-assoziierter Anfälleb Reduktion ≥ 25 % 75 43 (57,3) 76 33 (43,4) 1,29 [0,93; 1,77]
0,091Reduktion ≥ 50 % 75 27 (36,0) 76 17 (22,4) 1,61 [0,96; 2,69];
0,0692Reduktion ≥ 75 % 75 12 (16,0) 76 0 25,33 [1,53; 420,24]
0,0003Reduktion um 100 % 75 1 (1,3) 76 0 3,04 [0,13; 73,45]
0,3173Anstieg ≥ 0 % 75 15 (20,0) 76 20 (26,3) 0,76 [0,43; 1,34]
0,3634Reduktion der Häufigkeit Anfälle gesamt Reduktion ≥ 25 % 75 42 (56,0) 76 34 (44,7) 1,22 [0,89; 1,68]
0,1733Reduktion ≥ 50 % 75 26 (34,7) 76 16 (21,1) 1,64 [0,96; 2,79]
0,0655Reduktion ≥ 75 % 75 12 (16,0) 76 1 (1,3) 12,07 [1,61; 90,44]
0,0015Reduktion um 100 % 75 1 (1,3) 76 0 3,04 [0,13; 73,45]
0,3173Anstieg ≥ 0 % 75 16 (21,3) 76 22 (29,0) 0,73 [0,42; 1,26]
0,2881Status epilepticus Status epilepticusc 75 5 (6,7) 76 7 (9,2) 0,78 [0,25; 2,44]
0,5636Hospitalisierungen Epilepsiebedingte Hospitalisierungen 75 8 (10,5) 76 1 (1,3) k. A. Globaler Eindruck der Veränderung: Verbesserungd CGI-C 75e 45 (60,0) 76e 27 (35,5) 1,69 [1,18; 2,41]
0,0027CGI-C/SGIC (ergänzend dargestellt) 75e 48 (64,0) 76e 30 (39,5) 1,62 [1,17; 2,25]
0,0027Globaler Eindruck der Veränderung: Verschlechterungf CGI-C 75e 7 (9,3) 76e 4 (5,3) 1,77 [0,54; 5,81]
0,3375CGI-C/SGIC (ergänzend dargestellt) 75e 8 (10,7) 76e 4 (5,3) 2,03 [0,64; 6,45]
0,2212a Die beiden Studienarme Placebo 25 mg/kg/d und Placebo 50 mg/kg/d wurden gepoolt. b TSC-assoziierte Anfälle umfassen: Fokal-motorische Anfälle ohne Beeinträchtigung des Bewusstseins; fokale Anfälle mit Beeinträchtigung des Bewusstseins; fokale Anfälle, die in bilaterale generalisierte konvulsive Anfälle übergehen; tonisch-klonische, tonische, klonische oder atonische Anfälle. c Jegliche Art von Anfall (konvulsiv und nicht-konvulsiv), der 30 Minuten oder länger andauert. d Eine Verbesserung im globalen Eindruck der Veränderung ist definiert als (1) sehr stark verbessert, (2) stark verbessert, (3) gering verbessert. e ITT-Population; Personen ohne Rücklauf werden als Non-Responder gewertet. f Eine Verschlechterung im globalen Eindruck der Veränderung ist definiert als (4) gering verschlechtert, (5) stark verschlechtert, (6) sehr stark verschlechtert. Verwendete Abkürzungen: CGI-C = Caregiver Global Impression of Change; k. A. = keine Angabe; KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; RR = relatives Risiko; vs. = versus Endpunkt Cannabidiol Placeboa Cannabidiol vs. Placebo n/N
(%)Baseline
MW (SD)Veränderung
LS-MW
(SE)n/N
(%)Baseline
MW (SD)Veränderung
LS-MW
(SE)LS-MWD [95%-KI]
p-WertVerhalten (Achenbach-Verhaltens-Checkliste) CBCL (1,5 – 5 Jahre) Gesamt 14/15 (93) 62,3
(25,2)–9,48
(4,15)15/17 (88) 49,5
(28,1)–5,49
(4,01)–3,99 [–16,03; 8,05];
0,5020CBCL (6 – 18 Jahre) Gesamt 30/40 (75) 46,1
(27,1)–4,02
(3,76)32/39 (82) 46,1
(20,9)–3,76
(3,86)–0,27 [–8,04; 7,51];
0,9457Aktivitäten 28/40 (70) 5,1
(4,0)0,45
(0,44)32/39 (82) 4,1
(3,4)1,06
(0,43)–0,61 [–1,53; 0,31];
0,1908Soziale Kompetenzen 29/40 (73) 2,8
(2,2)0,01
(0,33)31/39 (79) 3,0
(2,4)0,07
(0,34)–0,06 [–0,75; 0,63];
0,8616Schule Es liegen keine geeigneten Daten vor.b Gesamtkompetenz Es liegen keine geeigneten Daten vor.b ABCL (18 – 59 Jahre) Gesamt 18/20 (90) 44,4
(31,0)–2,15
(5,01)15/20 (75) 43,0
(21,0)4,24
(5,49)–6,39 [–21,56; 8,79];
0,3968Kritische Elemente 17/20 (85) 4,9
(4,1)–1,07
(0,54)15/20 (75) 6,0
(3,1)–0,05
(0,59)–1,02 [–2,66; 0,63];
0,2151Gesamtauffälligkeit 18/20 (90) 5,7
(3,4)0,39
(0,49)15/20 (75) 4,9
(4,2)0,26
(0,53)0,13 [–1,35; 1,61];
0,8571a Die beiden Studienarme Placebo 25 mg/kg/d und Placebo 50 mg/kg/d wurden gepoolt. b Rücklaufquote in beiden Armen < 70 %. Verwendete Abkürzungen: ABCL = Adult Behavior Checklist; CBCL = Child Behavior Checklist; KI = Konfidenzintervall; LS-MW = Kleinste-Quadrate-Mittelwert; LS-MWD = Kleinste-Quadrate-Mittelwertdifferenz; MW = Mittelwert; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n/N = Rücklaufquote; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler; vs. = versus Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Endpunkt Cannabidiol Placeboa Cannabidiol vs. Placebo n/N
(%)Baseline
MW (SD)Verände-
rung bei
Behand-
lungs-
ende
LS-MW
(SE)n/N
(%)Baseline
MW (SD)Verände-
rung bei
Behand-
lungs-
ende
LS-MW
(SE)LS-MWD [95%-KI]
p-WertQuality of Life in Childhood Epilepsy – Patientinnen und Patienten ≤ 18 Jahre QOLCE – Körperliche Aktivität Körperliche Einschränkungen 43/55 (78) 29,6 (16,8) 7,57 (2,42) 51/56 (91) 25,0 (18,5) 1,55 (2,30) 6,03 [0,64; 11,41]
0,0287
Hedges’g: 0,46
[0,05; 0,87]Energie/Fatigue 53/55 (96) 55,4 (20,9) 2,89 (2,87) 54/56 (96) 53,5 (16,4) 1,78 (2,86) 1,11 [–5,16; 7,39]
0,7260QOLCE – Kognition Aufmerksamkeit/Konzentration 36/55 (65) 37,7 (22,4) 0,17 (3,83) 41/56 (73) 37,5 (23,2) –0,48 (3,67) 0,65 [–8,36; 9,66]
0,8862Erinnerung Es liegen keine geeigneten Daten vor.b Sprache Es liegen keine geeigneten Daten vor.b Sonstige kognitive Fähigkeiten Es liegen keine geeigneten Daten vor.b QOLCE – Wohlbefinden Es liegen keine geeigneten Daten vor.b QOLCE – Soziale Aktivitäten Soziale Interaktion Es liegen keine geeigneten Daten vor.b Soziale Aktivität 45/55 (82) 44,9 (30,3) 8,64 (3,71) 45/56 (80) 38,3 (27,9) 6,29 (3,72) 2,34 [–6,23; 10,92]
0,5883Stigma 38/55 (69) 55,3 (34,5) 3,91 (4,91) 40/56 (71) 58,1 (34,6) 11,81 (4,82) –7,90 [–19,50; 3,70]
0,1788QOLCE – Verhalten Verhalten 42/55 (76) 48,9 (16,9) 4,91 (1,84) 47/56 (84) 49,9 (14,9) 2,35 (1,78) 2,57 [–1,62; 6,76]
0,2263QOLCE – Allgemeine Gesundheit Allgemeine Gesundheit 54/55 (98) 37,5 (24,2) 3,59 (3,29) 56/56 (100) 33,9 (25,0) 5,36 (3,27) –1,78 [–8,94; 5,39]
0,6238QOLCE – Lebensqualität Lebensqualität 46/55 (84) 45,7 (24,9) 2,52 (3,57) 49/56 (88) 48,5 (22,5) 5,38 (3,48) –2,86 [–10,87; 5,15]
0,4799QOLCE – Lebensqualität gesamt Lebensqualität gesamt 35/55 (64) 52,1 (13,2) 3,50 (1,98) 43/56 (77) 48,2 (13,9) 2,48 (1,84) 1,03 [–3,61; 5,67]
0,6609a Die beiden Studienarme Placebo 25 mg/kg/d und Placebo 50 mg/kg/d wurden gepoolt. b Rücklaufquote in beiden Armen < 70 %. Verwendete Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LS-MW = Kleinste-Quadrate-Mittelwert; LS-MWD = Kleinste-Quadrate-Mittelwertdifferenz; MW = Mittelwert; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl der in der Auswertung berücksichtigten Patientinnen und Patienten; QOLCE = Quality of Life in Childhood Epilepsy; RR = relatives Risiko; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler; vs. = versus Nebenwirkungen
Endpunkt Cannabidiol Placeboa Cannabidiol vs. Placebo N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%)N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%)RR [95%-KI]
p-WertGesamtraten UE 75 70 (93,3) 76 72 (94,7) – SUE 75 16 (21,3) 76 2 (2,6) 8,22 [1,96; 34,45]
0,0004Therapieabbruch aufgrund von UE 75 8 (10,7) 76 2 (2,6) 4,04 [0,90; 18,20]
0,0484UE (SOC/PT) mit Inzidenz ≥ 10 % und statistisch signifikanten Unterschieden zwischen den Behandlungsgruppen Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am Verabreichungsort75 21 (28,0) 76 11 (14,5) 2,02 [1,06; 3,85]
0,0404– Fieber 75 14 (18,7) 76 6 (6,7) 2,51 [1,05; 5,99]
0,0428Untersuchungen 75 30 (40,0) 76 11 (14,5) 2,77 [1,50; 5,12]
0,0005– Gamma-Glutamyltransferase
erhöht75 12 (16,0) 76 0 25,33 [1,53; 420,24]
0,0003– Alanin-Aminotransferase
erhöht75 9 (12,0) 76 0 19,25 [1,14; 324,93]
0,0021– Aspartat-Aminotransferase
erhöht75 8 (10,7) 76 0 17,22 [1,01; 293,18]
0,0039a Die beiden Studienarme Placebo 25 mg/kg/d und Placebo 50 mg/kg/d wurden gepoolt. Verwendete Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; RR = relatives Risiko; vs. = versus - 2.
-
Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden PatientengruppenPatientinnen und Patienten ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose, adjuvante Behandlungca. 500 bis 2 700 Patientinnen und Patienten
- 3.
-
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte AnwendungDie Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Epidyolex (Wirkstoff: Cannabidiol) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 29. September 2021):https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/epidyolex-epar-product-information_de.pdfDie Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Cannabidiol soll nur durch in der Therapie von Patientinnen und Patienten mit Epilepsie erfahrene Ärztinnen und Ärzte erfolgen.Durch eine Kombination von Cannabidiol mit weiteren Antiepileptika können pharmakokinetische Wechselwirkungen auftreten, die zu einer Zunahme unerwünschter Arzneimittelwirkungen führen können. Die Patientin bzw. der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Wenn bei einer Kombination mit Clobazam Somnolenz oder Sedierung auftreten, soll eine Verringerung der Clobazam-Dosierung in Betracht gezogen werden.
- 4.
-
TherapiekostenJahrestherapiekosten:
Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose, adjuvante Behandlung
Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/Patientin bzw. Patient Zu bewertendes Arzneimittel: Cannabidiol 6 411,11 € – 87 923,77 € Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. Oktober 2021)
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt
II.
Der Beschluss tritt am Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des G-BA am 4. November 2021 in Kraft.
Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.
Berlin, den 4. November 2021
Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V
Der Vorsitzende
Prof. Hecken
- *
- Daten aus der Dossierbewertung des G-BA (veröffentlicht am 16. August 2021) und aus dem Amendment zur Dossierbewertung, sofern nicht anders indiziert.
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