Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Burosumab (Überschreitung 50 Millionen Euro-Grenze: X-chromosomale Hypophosphatämie, ≥ 1 bis ≤ 17 Jahre)

Die Anlage XII wird wie folgt geändert:

1.

Die Angaben zu Burosumab in der Fassung des Beschlusses vom 2. April 2020 (BAnz AT 28.05.2020 B2) werden aufgehoben.

2.

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um Burosumab wie folgt ergänzt:

Burosumab

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 19. Februar 2018 und 30. September 2020):

Crysvita wird angewendet zur Behandlung der X-chromosomalen Hypophosphatämie (XLH) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 21. Juli 2022):

siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung

a)

Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Kinder und Jugendliche ab 1 Jahr bis ≤ 17 Jahre mit X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) mit röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

–

eine Phosphatsubstitution und aktives Vitamin D (Calcitriol oder Alfacalcidol) in Kombination

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Burosumab gegenüber einer Phosphatsubstitution und aktivem Vitamin D in Kombination:

Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

Kinder und Jugendliche ab 1 Jahr bis ≤ 17 Jahre mit X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) mit röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
Morbidität	↑	Vorteil in der motorischen Funktion (6MWT)
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	n. b.	Es wurden keine bewertbaren Daten zur Lebensqualität vorgelegt.
Nebenwirkungen	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede. Im Detail Nachteile bei spezifischen UEs.

Erläuterungen:
↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔:	kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅:	Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.:	nicht bewertbar

Studie UX023-CL301 (offene RCT, Woche 64): Burosumab vs. Phosphatsubstitution und aktivem Vitamin D in Kombination

Studie UX023-CL301 (Woche 64) Endpunktkategorie Endpunkt		Burosumab		Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D		Burosumab vs. Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D
		N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI]; p-Werta
Mortalität
	Gesamtmortalitätb	29	0 (0)	32	0 (0)	n. b.
Morbidität
	Dentale Ereignissec	29	15 (51,7)	32	10 (31,3)	1,66 [0,89; 3,09]; 0,122

Studie UX023-CL301 (Woche 64) Endpunktkategorie Endpunkt		Burosumab			Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D			Burosumab vs. Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D
		Nd	Werte Studienbeginn MW (SD)	Änderung Studienendee MW (SE)	Nd	Werte Studienbeginn MW (SD)	Änderung Studienendee MW (SE)	MD [95 %-KI]; p-Wert
Morbidität
	Gehfähigkeit (6MWT)f	15	365,9 (118,1)	97,9 (19,3)	20	450,5 (106,4)	30,8 (18,1)	43,20 [2,33; 84,07]; 0,038
körperliche Funktion/​Mobilität (PROMIS Pediatric Physical Function Mobility Domain Score)g, h
	Fremdeinschätzung, Alter 5 – 7 Jahrei	7	42,9 (9,5)	2,6 (3,8)	9	41,9 (11,3)	1,1 (1,6)	0,93 [–5,32; 7,17]; 0,771
	Selbsteinschätzung, Alter 8 – 12 Jahrei	8	47,7 (8,4)	3,0 (1,2)	11	48,4 (7,9)	0,7 (1,3)	2,09 [–0,76; 4,94]; 0,150
Fatigue (PROMIS Pediatric Fatigue Domain Score)g, j
	Fremdeinschätzung, Alter 5 – 7 Jahrei	7	51,9 (10,7)	–5,2 (3,7)	9	53,0 (16,2)	–3,3 (3,1)	–1,85 [–9,48; 5,77]; 0,634
	Selbsteinschätzung, Alter 8 – 12 Jahrei	8	45,2 (7,3)	–2,1 (3,1)	11	42,1 (9,4)	–1,0 (2,3)	0,57 [–5,36; 6,49]; 0,852
Schmerzen (PROMIS Pediatric Pain Interference Domain Score)g, j
	Fremdeinschätzung, Alter 5 – 7 Jahrei	7	55,9 (12,7)	–4,8 (4,9)	9	52,3 (12,3)	–0,8 (1,7)	–1,52 [–7,56; 4,52]; 0,622
	Selbsteinschätzung, Alter 8 – 12 Jahrei	8	50,0 (8,3)	–3,0 (2,6)	11	47,9 (12,1)	–0,2 (2,6)	–1,64 [–7,06; 3,79]; 0,554
Schmerzintensität (FPS-R)j
	Selbsteinschätzung, Alter ≥ 5 Jahre	15	0,4 (1,1)	0,1 (0,4)	20	0,7 (1,2)	–0,1 (0,3)	0,05 [–0,58; 0,68]; 0,879
	Körpergröße (Z-Score)	28	–2,32 (1,17)	0,17 (0,07)	32	–2,05 (0,87)	0,02 (0,04)	0,14 [0,00; 0,29]; 0,049

Studie UX023-CL301 (Woche 64) Endpunktkategorie Endpunkt	Burosumab				Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D				Burosumab vs. Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D
	N	Baseline MD (SD)	Woche 64 MD (SD)	LS Mean (SE)	N	Baseline MD (SD)	Woche 64 MD (SD)	LS Mean (SE)	LS Mean Differenz [95 %-KI]; p-Wert (Hedges’g [95 %-KI])
Morbidität
Serumphosphat (ergänzend dargestellt)2
Serumphosphat (mg/​dl)	29	2,42 (0,244)	3,36 (0,365)	0,98 (0,061)	32	2,30 (0,257)	2,56 (0,300)	0,24 (0,058)	0,74 [0,58; 0,91]; < 0,0001 Hedges’g [95 %-KI]: 1,981 [1,368; 2,595]

Studie UX023-CL301 (Woche 64) Endpunktkategorie Endpunkt		Burosumab		Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D		Burosumab vs. Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D
		N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI]; p-Werta
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
keine verwertbaren Daten vorhanden
Nebenwirkungen
	UEs (ergänzend dargestellt)	29	29 (100)	32	27 (84,4)	–
	SUEs	29	3 (10,3)	32	3 (9,4)	1,10 [0,24; 5,04]k; 0,971
	schwere UEsl	29	4 (13,8)	32	3 (9,4)	1,47 [0,36; 6,03]k; 0,637
	Abbruch wegen UEs	29	0 (0,0)	32	0 (0,0)	n. b.
	Obstipation (PT, UEs)	29	5 (17,2)	32	0 (0,0)	12,10 [0,70; 209,71]; 0,016
	Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, UEs)m	29	25 (86,2)	32	8 (25,0)	3,45 [1,86; 6,39]; < 0,001
	Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SOC, UEs)n	29	10 (34,5)	32	2 (6,3)	5,52 [1,32; 23,12]; 0,006
	Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs)	29	21 (72,4)	32	9 (28,1)	2,57 [1,42; 4,68]; < 0,001
a	Berechnung des IQWiG, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode)
b	Todesfälle wurden im Rahmen der unerwünschten Ereignisse erhoben.
c	die wesentlichen zugrunde liegenden Ereignisse sind Karies und Zahnabszess
d	Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung berücksichtigt wurden, die Werte bei Studienbeginn können auf anderen Patientenzahlen basieren.
e	bezieht sich auf die Änderung von Studienbeginn zu Woche 64
f	Messung in Metern. Der 6MWT wurde erst ab einem Alter von 5 Jahren durchgeführt.
g	PROMIS-Scores werden als T-Werte dargestellt. Der T-Score skaliert den Domänenrohwert in einem standardisierten Score mit einem Mittelwert von 50 und einer Standardabweichung (SD) von 10.
h	Höhere (zunehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik; positive Effekte bedeuten einen Vorteil für die Intervention.
i	Alter bei Studieneinschluss; Bei der Erhebung mittels Fremdeinschätzung nimmt die Fallzahl von 8 auf 7 ab (von Studienbeginn zu -ende). Bei der Erhebung mittels Selbsteinschätzung nimmt die Fallzahl hingegen von 7 auf 8 zu. Da bei Kindern, die während der Studiendauer 8 Jahre alt wurden, weiterhin die Fremdeinschätzung durch die Eltern erfolgen sollte, ist dies nicht nachvollziehbar.
j	Niedrigere (abnehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik; negative Effekte bedeuten einen Vorteil für die Intervention.
k	Berechnung des IQWiG von RR und 95 %-KI (asymptotisch)
l	operationalisiert als CTCAE-Grad 3 bis 4
m	die wesentlichen zugrunde liegenden Ereignisse sind Erythem an der Injektionsstelle (Burosumab: 9 [31,0 %], Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D: 0 [0,0 %]; RR: 20,90; 95 %-KI: [1,27; 343,87]; p < 0,001) und Fieber (Burosumab: 16 [55,2 %], Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D: 6 [18,8 %]; RR: 2,94; 95 %-KI: [1,33; 6,50]; p = 0,003)
n	die wesentlichen zugrunde liegenden Ereignisse sind Kontusion (Burosumab: 4 [13,8 %], Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D: 0 [0,0 %]; RR: 9,90; 95 %-KI: [0,56; 176,29]; p = 0,030) und Sturz (Burosumab: 3 [10,3 %], Phosphatsubstitution + aktives Vitamin D: 0 [0,0 %]; RR: 7,70; 95 %-KI: [0,41; 143,00]; p = 0,072
Abkürzungen:
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; 6MWT: 6-Minuten-Gehtest; FPS-R: Faces Pain Scale – Revised; KI: Konfidenzintervall; MD: Mittelwertdifferenz; MW: Mittelwert; n. b.: nicht berechenbar; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PROMIS: Patient-Reported Outcomes Measurement Information System; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis

b)

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Kinder und Jugendliche ab 1 Jahr bis ≤ 17 Jahre mit X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) mit röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung

ca. 200 bis 550 Patientinnen und Patienten

c)

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Crysvita (Wirkstoff: Burosumab) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 5. Mai 2022):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​documents/​product-information/​crysvita-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Burosumab muss durch in der Therapie mit Knochenstoffwechselerkrankungen erfahrene Ärztinnen und Ärzte erfolgen.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Die EMA wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und die Fachinformation, falls erforderlich, aktualisieren.

d)

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

Kinder und Jugendliche ab 1 Jahr bis ≤ 17 Jahre mit X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) mit röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Burosumab	69 931,56 € – 628 026,29 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Phosphatsubstitution und aktives Vitamin D (Calcitriol oder Alfacalcidol) in Kombination
Phosphat	nicht bezifferbar
aktives Vitamin D
Calcitriol	148,66 € – 1 031,34 €
oder
Alfacalcidol	190,82 € – 1 157,49 €
	Summe
Phosphat + Calcitriol	nicht bezifferbar
Phosphat + Alfacalcidol	nicht bezifferbar

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Juli 2022)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

Sonstige GKV-Leistungen:

Bezeichnung der Therapie	Art der Leistung	Kosten/​ Einheit	Anzahl/​ Zyklus	Anzahl/​ Patientin bzw. Patient/​Jahr	Kosten/​ Patientin bzw. Patient/​Jahr
Burosumab	Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern	71 €	1	26,1	1 853,10 €

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 21. Juli 2022 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.