Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Avapritinib (neues Anwendungsgebiet: systemische Mastozytose, nach mindestens 1 Vortherapie)

In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Avapritinib gemäß dem Beschluss vom 15. April 2021 nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:

Avapritinib

Neues Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 24. März 2022):

Ayvakyt ist als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) nach zumindest einer systemischen Therapie indiziert.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 15. September 2022):

Siehe neues Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise

Avapritinib ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/​2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.

Der G-BA bestimmt gemäß 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 AM-NutzenV unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.

Erwachsene mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) nach zumindest einer systemischen Therapie

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Avapritinib:

Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

Erwachsene mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) nach zumindest einer systemischen Therapie

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	n. b.	Es liegen keine bewertbaren Daten vor.
Morbidität	n. b.	Es liegen keine bewertbaren Daten vor.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	n. b.	Es liegen keine bewertbaren Daten vor.
Nebenwirkungen	n. b.	Es liegen keine bewertbaren Daten vor.
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

Studie PATHFINDER (pivotal): laufende, multizentrische, offene und unkontrollierte Phase-II-Studie; Datenschnitt vom 20. April 2021; Sicherheitspopulation

Studie EXPLORER (supportiv): laufende, multizentrische, offene, unkontrollierte Phase-I-Studie mit einer Phase-II Expansion; Datenschnitt vom 20. April 2021; Sicherheitspopulation

Gepoolte Analysen der Studien EXPLORER und PATHFINDER

Mortalität

	Avapritinib
	N	Mediane Überlebenszeit in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)a
EXPLORER	12	n. e. [13; n. e.] 3 (25 %)
PATHFINDER	67	n. e. [n. e.; n. e.] 11 (16,4)

Morbidität

Endpunkt	Avapritinib
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)a
Komplettremission (CR) (ergänzend)h, i
EXPLORER	11	1 (9,1)
PATHFINDER	47	1 (2,1)
Gepoolt	58	2 (3,4)
Endpunkt	Studie PATHFINDER		Studie EXPLORER		Gepoolt
	Avapritinib (N=67)		Avapritinib (N=12)		Avapritinib (N=79)
	Na	MW (SD)	Na	MW (SD)	Na	MW (SD)
Patient Global Impression of Symptom Severity (PGIS) – Veränderungen zu Baseline
Baselinea, b	60	2,6 (1,1)	10	2,0 (1,2)	70	2,5 (1,1)
Zyklus 1, Tag 15a	52	–0,6 (1,2)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	53	–0,9 (1,2)	9	–0,6 (1,4)	62	–0,8 (1,2)
Zyklus 3, Tag 1a	50	–1,0 (1,2)	8d	–0,5 (1,2)	58	–1,0 (1,2)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	–0,6 (1,4)	–e	–e
EORTC QLQ-C30: Symptomskalen – Veränderungen zu Baseline
Fatigue
Baselinea, b	60	66,1 (29,0)	10	65,6 (31,2)	70	66,0 (29,1)
Zyklus 1, Tag 15a	52	–12,2 (22,6)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	–9,7 (26,0)	9	–25,9 (32,4)	63	–12 (27,3)
Zyklus 3, Tag 1a	50	–9,3 (26,2)	8d	–26,4 (28,4)	58	–11,7 (26,9)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	–25,9 (44,8)	–e	–e
Übelkeit und Erbrechen
Baselinea, b	60	15 (26,0)	10	15 (24,2)	70	15 (25,6)
Zyklus 1, Tag 15a	52	–1 (22,7)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	–3,7 (27,6)	9	0 (22,0)	63	–3,2 (26,8)
Zyklus 3, Tag 1a	50	–4,7 (27,6)	8d	4,2 (30,5)	58	–3,4 (27,9)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	1,8 (22,7)	–e	–e
Endpunkt	Studie PATHFINDER		Studie EXPLORER		Gepoolt
	Avapritinib (N=67)		Avapritinib (N=12)		Avapritinib (N=79)
Schmerz
Baselinea, b	60	40,3 (32,9)	10	41,7 (33,6)	70	40,5 (32,8)
Zyklus 1, Tag 15a	52	–14,7 (27,1)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	–13,6 (29,9)	9	–24,1 (31,3)	63	–15,1 (30,0)
Zyklus 3, Tag 1a	50	–18,3 (29,8)	8d	–10,4 (28,1)	58	–17,2 (29,4)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	–25,9 (42,6)	–e	–e
Dyspnoe
Baselinea, b	60	43,9 (36,0)	10	43,3 (35,3)	70	43,8 (35,7)
Zyklus 1, Tag 15a	52	–9,6 (32,6)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	–9,9 (34,6)	9	–18,5 (37,7)	63	–11,1 (34,9)
Zyklus 3, Tag 1a	50	–14,7 (35,1)	8d	–25,0 (34,5)	58	–16,1 (34,9)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	–25,9 (27,8)	–e	–e
Schlaflosigkeit
Baselinea, b	60	55,0 (36,7)	10	46,7 (42,2)	70	53,8 (37,3)
Zyklus 1, Tag 15a	52	–14,7 (32,6)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	–19,8 (41,7)	9	–22,2 (52,7)	63	–20,1 (43,0)
Zyklus 3, Tag 1a	50	–17,3 (39,4)	8d	–8,3 (58,4)	58	–16,1 (42,0)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	–18,5 (50,3)	–e	–e
Appetitlosigkeit
Baselinea, b	60	41,1 (33,8)	10	36,7 (39,9)	70	40,5 (34,5)
Zyklus 1, Tag 15a	52	–16,0 (31,3)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	–18,5 (38,1)	9	–3,7 (51,2)	63	–16,4 (40,1)
Zyklus 3, Tag 1a	50	–22,0 (42,9)	8d	–4,2 (62,8)	58	–19,5 (45,9)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	–3,7 (53,9)	–e	–e
Obstipation
Baselinea, b	60	21,1 (31,3)	10	16,7 (28,3)	70	20,5 (30,7)
Zyklus 1, Tag 15a	52	–1,3 (24,7)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	–8,6 (29,1)	9	–11,1 (33,3)	63	–9 (29,5)
Endpunkt	Studie PATHFINDER		Studie EXPLORER		Gepoolt
	Avapritinib (N=67)		Avapritinib (N=12)		Avapritinib (N=79)
Zyklus 3, Tag 1a	50	–4,7 (32,3)	8d	–12,5 (35,4)	58	–5,8 (32,5)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	–14,8 (29,4)	–e	–e
Diarrhö
Baselinea, b	60	34,4 (37,8)	10	50,0 (45,1)	70	36,7 (39,0)
Zyklus 1, Tag 15a	52	–13,5 (39,7)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	–11,1 (39,4)	9	–7,4 (49,4)	63	–10,6 (40,5)
Zyklus 3, Tag 1a	50	–17,3 (40,5)	8d	–4,2 (51,8)	58	–15,5 (42,0)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	–18,5 (55,6)	–e	–e

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt	Studie PATHFINDER		Studie EXPLORER		Gepoolt
	Avapritinib (Sicherheitspopulation) (N=67)		Avapritinib (Sicherheitspopulation) (N=12)		Avapritinib (Sicherheitspopulation) (N=79)
EORTC QLQ-C30: Funktionsskalen und Skala zu allgemeinem Gesundheitszustand – Veränderungen zu Baseline
Allgemeiner Gesundheitszustand
Baselinea, b	60	38,2 (24,3)	10	44,2 (26,9)	70	39,0 (24,6)
Zyklus 1, Tag 15a	52	13,1 (22,3)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	13,6 (24,9)	9	25,0 (31,2)	63	15,2 (25,9)
Zyklus 3, Tag 1a	50	16,8 (28,4)	8d	25,0 (31,5)	58	18,0 (28,7)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	24,1 (40,1)	–e	–e
Physische Funktion
Baselinea, b	60	55,4 (26,9)	10	60,0 (28,3)	70	56,1 (27,0)
Zyklus 1, Tag 15a	52	8,8 (15,6)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	6,8 (19,7)	9	16,3 (23,1)	63	8,2 (20,3)
Zyklus 3, Tag 1a	50	7,7 (21,0)	8d	17,5 (15,5)	58	9,1 (20,5)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	20 (22,4)	–e	–e
Endpunkt	Studie PATHFINDER		Studie EXPLORER		Gepoolt
	Avapritinib (Sicherheitspopulation) (N=67)		Avapritinib (Sicherheitspopulation) (N=12)		Avapritinib (Sicherheitspopulation) (N=79)
Rollenfunktion
Baselinea, b	60	45,6 (32,9)	10	45,0 (29,4)	70	45,5 (32,2)
Zyklus 1, Tag 15a	52	7,4 (21,0)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	8,3 (29,3)	9	31,5 (28,2)	63	11,6 (30,0)
Zyklus 3, Tag 1a	50	11 (28,7)	8d	20,8 (31,8)	58	12,4 (29,0)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	25,9 (47,2)	–e	–e
Emotionale Funktion
Baselinea, b	60	61,5 (27,2)	10	71,7 (25,2)	70	63,0 (27,0)
Zyklus 1, Tag 15a	52	5,6 (20,1)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	7,4 (23,9)	9	8,3 (26,7)	63	7,5 (24,1)
Zyklus 3, Tag 1a	50	7,7 (21,7)	8d	14,9 (20,5)	58	8,7 (21,6)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	14,8 (22,0)	–e	–e
Kognitive Funktion
Baselinea, b	60	73,3 (25,7)	10	73,3 (16,1)	70	73,3 (24,5)
Zyklus 1, Tag 15a	52	1,3 (13,9)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	-0,9 (19,5)	9	13 (23,2)	63	1,1 (20,5)
Zyklus 3, Tag 1a	50	0,3 (19,8)	8d	14,6 (18,8)	58	2,3 (20,1)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	11,1 (20,4)	–e	–e
Soziale Funktion
Baselinea, b	60	51,7 (31,5)	10	56,7 (32,6)	70	52,4 (31,5)
Zyklus 1, Tag 15a	52	12,5 (27,2)	–c	–c	–c	–c
Zyklus 2, Tag 1a	54	13,3 (30,8)	9	22,2 (36,3)	63	14,6 (31,5)
Zyklus 3, Tag 1a	50	10,3 (24,9)	8d	20,8 (26,4)	58	11,8 (25,2)
Zyklus 4, Tag 1a	–e	–e	9	18,5 (28,2)	–e	–e

Nebenwirkungen

Endpunkt	Studie PATHFINDER		Studie EXPLORER		Gepooltf
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)a	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)a	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)a
Unerwünschte Ereignisse gesamt
	67	67 (100)	12	12 (100)	79	79 (100)
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)g
	67	27 (40,3)	12	5 (41,7)	79	32 (40,5)
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3 oder 4)g
	67	48 (71,6)	12	9 (75,0)	79	57 (72,2)
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignisseng
	67	12 (17,9)	12	0 (0)	79	12 (15,2)
AESI-Kategorie Preferred Term	Studie PATHFINDER		Studie EXPLORER		Gepoolt
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)a	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)a	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)a
Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse
Personen mit mindestens einem UESI unabhängig vom Schweregrad
Kognitive Effekte	67	13 (19,4)	12	3 (25,0)	79	16 (20,3)
Kognitive Störung	67	8 (11,9)	12	2 (16,7)	79	10 (12,7)
Eingeschränktes Erinnerungsvermögen	67	3 (4,5)	12	1 (8,3)	79	4 (5,1)
Verwirrtheitszustand	67	1 (1,5)	12	0 (0)	79	1 (1,3)
Intrakranielle Blutungen	67	1 (1,5)	12	1 (8,3)	79	2 (2,5)
Subdurales Hämatom	67	1 (1,5)	12	1 (8,3)	79	2 (2,5)
Personen mit ≥ 1 schweren UESI ≥ Grad 3f, g
Kognitive Effekte	67	3 (4,5)	12	0 (0)	79	3 (3,8)
Kognitive Störung	67	2 (3,0)	12	0 (0)	79	2 (2,5)
Intrakranielle Blutungen	67	1 (1,5)	12	0 (0)	79	1 (1,3)
Subdurales Hämatom	67	1 (1,5)	12	0 (0)	79	1 (1,3)
AESI-Kategorie Preferred Term	Studie PATHFINDER		Studie EXPLORER		Gepoolt
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)a	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)a	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)a
Personen mit ≥ 1 schwerwiegenden UESIf, g
Intrakranielle Blutungen	67	1 (1,5)	12	1 (8,3)	79	2 (2,5)
Subdurales Hämatom	67	1 (1,5)	12	1 (8,3)	79	2 (2,5)

a	Personen mit verfügbaren Werten
b	Baseline ist in den beiden Studien PATHFINDER und EXPLORER als erster Behandlungstag (C1D1) definiert.
c	In der Studie EXPLORER findet zu diesem Zeitpunkt keine Erhebung statt.
d	Eine einzelne Person geht anteilsmäßig in die Studie EXPLORER bereits mit 8,3 % ein. Die Unterschreitung der Rücklaufquote von 70 % fällt zu diesem einzelnen Zyklus mit 3,3 % gering aus. Daher werden die Ergebnisse zu Zyklus 3 in der Studie EXPLORER dargestellt.
e	In der Studie PATHFINDER findet zu diesem Zeitpunkt keine Erhebung statt.
f	Bei der Interpretation der gepoolten Ergebnisse muss berücksichtigt werden, dass die Schweregradierung in PATHFINDER gemäß CTCAE Version 5.0 und in EXPLORER gemäß Version 4.03 erfolgt, sodass zu manchen UE-Gradierungen Unterschiede zwischen den beiden Studien vorliegen können.
g	Fehlende Schweregradangaben und/​oder Kausalitätsangaben werden nicht imputiert, sondern als „fehlend“ klassifiziert.
h	Auswertungen für den Endpunkt „CR“ anhand der „Population mit evaluierbarem Ansprechen gemäß Studienleitungskommission“ (SSC-RE in PATHFINDER) bzw. der „Population mit evaluierbarem Ansprechen gemäß Adjustierungskommission“ (RAC-RE in EXPLORER)
i	Der primäre Endpunkt der PATHFINDER-Studie ist die adjustierte Gesamtansprechrate (adjORR). In der Studie Explorer war die ORR als sekundärer Endpunkt definiert. Die Änderung der IWG-Kriterien zu den mIWG-Kriterien basierte auf vorläufigen Daten der Studie EXPLORER und ging mit einer Aufnahme von CRh (Komplettremission mit teilweiser Erhöhung des peripheren Blutbildes) als Bestandteil der ORR einher. Die Aufnahme von CRh aufgrund von vorläufigen Daten aus der Studie EXPLORER als Bestandteil des Endpunktes ORR wird kritisch gesehen, da hier primär von einer ergebnisgesteuerten Aufnahme in die Operationalisierung der Kriterien ausgegangen wird. Daher wird die Komplettremission (CR) alternativ zum primären Endpunkt ORR dargestellt.
Verwendete Abkürzungen: AESI = Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); KI = Konfidenzintervall; MW = Mittelwert; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. e. = not evaluable; SD = Standardabweichung; (S)UE = (Schwerwiegendes) Unerwünschtes Ereignis

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Erwachsene mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) nach zumindest einer systemischen Therapie

ca. 270 bis 680 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Ayvakyt (Wirkstoff: Avapritinib) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 1. Juli 2022):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​ayvakyt-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Therapie mit Avapritinb soll nur durch in der Therapie von Patientinnen und Patienten mit Mastozytose erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie erfolgen.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und die Fachinformation, falls erforderlich, aktualisieren.

Avapritinib wurde mit einer erhöhten Inzidenz hämorrhagischer Ereignisse in Verbindung gebracht. Vor dem Therapiebeginn sollte das Risiko einer intrakraniellen Blutung sorgfältig geprüft werden.

4.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

Erwachsene mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) nach zumindest einer systemischen Therapie

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Avapritinib	257 970,81 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. August 2022)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 15. September 2022 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.