Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Birkenrindenextrakt wie folgt ergänzt:

Birkenrindenextrakt

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 21. Juni 2022):

Zur Behandlung von oberflächlichen Wunden im Zusammenhang mit dystropher und junktionaler Epidermolysis bullosa (EB) bei Patienten ab 6 Monaten.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 16. Februar 2023):

Siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise

Birkenrindenextrakt ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/​2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 erster Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.

Der G-BA bestimmt gemäß dem 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.

Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 6 Monaten mit Wunden im Zusammenhang mit dystropher bzw. junktionaler Epidermolysis bullosa

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Birkenrindenextrakt:

Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↔	Es traten keine Todesfälle auf.
Morbidität	↑	Vorteil im Endpunkt erster vollständiger Wundverschluss
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	n. b.	Es liegen keine bewertbaren Daten vor.
Nebenwirkungen	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

Studie BEB-13 (EASE): pivotale, multizentrische, doppelblinde RCT
Birkenrindenextrakt vs. Kontrollgel (90-tägige doppelblinde Periode (DBP))

Mortalität

Endpunkt
Gesamtüberleben	Es sind keine Todesfälle während der DBP der Studie EASE aufgetreten.

Morbidität

Endpunkt	Birkenrindenextrakt		Placebo		Intervention vs. Kontrolle
	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Relatives Risiko[95 %-KI] p-Wertb
Erster vollständiger Wundverschluss der EB-Zielwunde innerhalb von 45 Tagen
– gemäß klinischer Beurteilung	109	45 (41,3)	114	33 (28,9)	1,44[1,01; 2,05]; 0,041
– der durch eine zweite Beobachtung nach 7 Tagen bestätigt wird	109	19 (17,4)	114	10 (8,8)	2,03[0,99; 4,18]; 0,048
– der sich bis Tag 45 nicht wieder öffnete	109	27 (24,8)	114	23 (20,2)	1,23[ 0,76; 2,01]; 0,400
Wundinfektion
– der Zielwundec	109	2 (1,8)	114	5 (4,4)	0,44[0,08; 2,34]; 0,326
– zusätzlicher Wunden (definiert als Wunden, die den Zielwundenkriterien entsprachen)d	109	2 (1,8)	114	1 (0,9)	–
– anderer Wunden (definiert als Wunden, die nicht den Zielwundenkriterien entsprachen)e	109	12 (11,0)	114	18 (15,8)	–

Endpunkt	Birkenrindenextrakt			Placebo			Intervention vs. Kontrolle
	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Mediane Zeit (Tage)[95%-KI]	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Mediane Zeit (Tage)[95%-KI]	Hazard Ratio[95 %-KI] p-Wertf
Zeit bis zum ersten vollständigen Verschluss der Zielwunde gemäß klinischer Beurteilung (ergänzend dargestellt)
	109	50 (50,5)	92,0[50,0; NE]	114	50 (43,9)	94,0[89,0; NE]	0,86[0,57; 1,31]; 0,251

Endpunkt	Birkenrindenextrakt		Placebo		Intervention vs. Kontrolle
	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)g	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)g	LS mean difference[95 %-KI] p-Werth
Wundstatus: Veränderung der EB-Zielwundengröße (ergänzend dargestellt)
Größe der EB-Zielwunde zu Baseline [cm2]	109	107 (98,2) MW (SD): 16,7 (17,6)	114	111 (97,4) MW (SD): 17,4 (12,2)	–
Prozentuale Veränderung der Zielwundengröße im Vergleich zu Baseline an Tag 60	109	84 (77,1) LS mean (SE): –49,07 (8,70)	114	92 (80,7) LS mean (SE): –40,99 (8,08)	–8,09[–26,61; 10,43]; 0,390
Prozentualer Anteil der von oberflächlichen EB-Wunden betroffenen Körperoberfläche (ergänzend dargestellt)
BSAP gemäß Lund-Browder-Diagramm zu Baseline	109	109 (100,0) MW (SD): 12,06 (9,97)	114	113 (99,1) MW (SD): 12,18 (12,22)	–
Veränderung der BSAP im Vergleich zu Baseline an Tag 90	109	86 (78,9) LS mean (SE): –3,41 (0,82)	114	85 (74,6) LS mean (SE): –2,13 (0,79)	–1,28[–2,87; 0,30]; 0,111
Häufigkeit des Wundauflagenwechsels (ergänzend dargestellt)
Häufigkeit des Wundauflagenwechsel pro Woche zu Baseline	109	106 (97,2) MW (SD): 4,81 (1,97)	114	112 (98,2) MW (SD): 5,04 (1,96)	–
Veränderung in der Häufigkeit des Wundauflagenwechsel pro Woche im Vergleich zu Baseline an Tag 90	109	101 (92,7) LS mean (SE): –0,65 (0,21)	114	105 (92,1) LS mean (SE): –0,03 (0,20)	–0,62[–1,03; –0,22]; 0,0027

Endpunkt	Birkenrindenextrakt			Placebo
	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)g	Median (min; max)	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)g	Median (min; max)
Hintergrundschmerz
Kinder < 4 Jahre gemäß FLACC-Gesamtscorei
Baseline	7	7 (100)	0 (0; 4)	10	10 (100)	0,5 (0; 4)
Veränderung an Tag 60 zu Baseline	7	7 (100)	0 (–4; 0)	10	8 (80)	0 (–4; 1)
Gruppenunterschied p-Wert: nicht abschätzbarj
Altersklasse ≥ 4 Jahre gemäß Wong-Baker FACES Pain Rating Scalei
Baseline	102	102 (100)	3 (0; 10)	104	102 (98,1)	2 (0; 10)
Veränderung an Tag 90 zu Baseline	102	79 (77,5)	0 (–8; 6)	104	79 (76,0)	0 (–8; 6)
Gruppenunterschied p-Wert: 0,771k
Prozeduraler Schmerz
Kinder < 4 Jahre gemäß FLACC-Gesamtscorei
Baseline	7	7 (100)	3 (2; 10)	10	10 (100)	2 (0; 10)
Veränderung an Tag 60 zu Baseline	7	7 (100)	–2 (–9; 6)	10	8 (80)	0 (–10; 4)
Gruppenunterschied p-Wert: nicht abschätzbarj
Altersklasse ≥ 4 Jahre gemäß Wong-Baker FACES Pain Rating Scalei
Baseline	102	98 (96,1)	4 (0; 10)	104	100 (96,1)	2 (0; 10)
Veränderung an Tag 90 zu Baseline	102	76 (74,5)	–1 (–10; 8)	104	78 (75,0)	0 (–10; 6)
Gruppenunterschied p-Wert: 0,051k
Juckreiz gemäß Itch Man Scalel bei Kindern der Altersklasse 4 bis 13 Jahre
Baseline	50	50 (100)	2 (0; 4)	56	55 (98)	2 (0; 4)
Veränderung an Tag 90 zu Baseline	50	39 (78)	–1 (–4; 3)	56	43 (77)	–1 (–4; 2)
Gruppenunterschied p-Wert: 0,182k

Endpunkt	Birkenrindenextrakt			Placebo
	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)g	MW (SD)	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)g	MW (SD)
Juckreiz gemäß Leuven Itch Scalem in der Altersklasse ≥ 14 Jahre
Subskala Häufigkeit
Baseline	52	52 (100)	69,2 (25,5)	48	48 (100)	68,8 (26,6)
Veränderung an Tag 60 zu Baseline	52	40 (76,9)	–11,9 (25,94)	48	39 (81,3)	–9,6 (24,07)
Gruppenunterschied p-Wert: 0,871l
Veränderung an Tag 90 zu Baseline	52	40 (76,9)	–8,1 (26,2)	48	37 (77,1)	–10,1 (27,3)
Gruppenunterschied p-Wert: 0,344l
Subskala Dauer
Baseline	52	49 (94,2)	31,3 (43,8)	48	47 (97,9)	24,8 (37,1)
Veränderung an Tag 60 zu Baseline	52	37 (71,2)	–8,11 (36,35)	48	37 (77,1)	–0,90 (41,19)
Gruppenunterschied p-Wert: 0,350l
Subskala Stärke
Baseline	52	49 (94,2)	54,5 (22,55)	48	47 (97,9)	51,5 (26,29)
Veränderung an Tag 60 zu Baseline	52	37 (71,2)	–10,5 (24,60)	48	37 (77,1)	–4,3 (33,13)
Gruppenunterschied p-Wert: 0,400l
Subskala Symptomkonsequenzen
Baseline	52	49 (94,2)	28,29 (22,47)	48	47 (97,9)	30,85 (25,56)
Veränderung an Tag 60 zu Baseline	52	37 (71,2)	–5,59 (14,52)	48	37 (77,1)	–6,22 (16,51)
Gruppenunterschied p-Wert: 0,113l
Subskala Symptombelastungn
Baseline	52	49 (94,2)	42,9 (31,09)	48	47 (97,9)	43,2 (32,24)
Veränderung an Tag 60 zu Baseline	52	37 (71,2)	–9,5 (21,47)	48	37 (77,1)	–2,4 (25,43)
Gruppenunterschied p-Wert: 0,116l
Subskala Symptomlokalisation
Baseline	52	49 (94,2)	35,64 (24,26)	48	47 (97,9)	33,55 (24,51)
Veränderung an Tag 60 zu Baseline	52	37 (71,2)	–3,53 (15,34)	48	37 (77,1)	–1,66 (17,50)
Gruppenunterschied p-Wert: 0,916l

Endpunkt	Birkenrindenextrakt		Placebo		Intervention vs. Kontrolle
	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)g	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)g	LS mean difference[95 %-KI] p-Werth
Schlafbeeinträchtigung gemäß 11-Punkte-Likert-Skala bei Personen ≥ 14 Jahren
Baseline	52	52 (100) MW (SD): 4,6 (3,42)	48	48 (100) MW (SD): 4,4 (3,13)	–
Veränderung an Tag 90 zu Baseline	52	40 (76,9) LS mean (SE): –0,75 (0,50)	48	92 (80,7) LS mean (SE): –1,12 (0,46)	0,37[–0,77; 1,51]; 0,519

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt
Lebensqualität	Es konnten keine Daten berücksichtigt werden.

Nebenwirkungen

Endpunkt	Birkenrindenextrakt		Placebo		Intervention vs. Kontrolle
	No	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	No	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Relatives Risiko[95 %-KI] p-Wertp
Unerwünschte Ereignisse (UE)	108	88 (81)	113	91 (81)	–
Schwerwiegende UE (SUE)	108	7 (6)	113	6 (5)	1,24[0,43; 3,57]; 0,6909
Schwere UE	108	13 (12)	113	6 (5)	2,40[0,98; 5,87]; 0,0543
Therapieabbrüche aufgrund von UEq	108	3 (3)	113	4 (4)	0,79[0,18; 3,47]; 0,7537
Unerwünschte Ereignisse mit Inzidenz ≥ 10 % nach MedDRA-Systemorganklasse
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	108	37 (34)	113	36 (32)	1,08[0,75; 1,56]; 0,6756
Erkrankungen des Gastro­intestinaltrakts	108	11 (10)	113	14 (12)	0,80[0,38; 1,68]; 0,5495
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	108	11 (10)	113	15 (13)	0,76[0,36; 1,61]; 0,4776
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	108	21 (19)	113	25 (22)	0,88[0,52; 1,49]; 0,6403
– Fieber (PT)	108	9 (8)	113	15 (13)	0,62[0,27; 1,39]; 0,2418
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	108	68 (63)	113	65 (58)	1,10[0,89; 1,36]; 0,3814
– Wundkomplikation (PT)	108	66 (61)	113	60 (53)	1,16[0,92; 1,47]; 0,2017

a	FAS-Population.
b	Stratifizierte Analyse. Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach EB-Subtyp und Zielwundengrößenkategorie.
c	Bei 1 Person in der Interventionsgruppe wurde fälschlicherweise eine Wundinfektion als Infektion der Zielwunde gemeldet, obwohl es sich um eine Infektion einer „anderen“ Wunde handelte. Es wurde post hoc mit den korrigierten Ereignisraten (1 [0,9 %] vs. 5 [4,4 %]) eine korrigierte Analyse durchgeführt, wobei ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet wurde (relatives Risiko 0,23 [95%-KI 0,03; 1,97]; p = 0,142).
d	Zu Baseline wiesen 33 Personen im Interventionsarm und 30 Personen im Kontrollarm mindestens 1 zusätzliche Wunde auf (Tabelle 10).
e	Es liegen keine Angaben vor, wie viele Personen von anderen Wunden betroffen waren. Die korrigierte Auswertung (siehe Fußnote c) ergab eine Inzidenz von 13 (12 %) vs. 18 (16 %) Personen mit Wundinfektionen anderer Wunden.
f	Cox-Regressionsmodell mit Behandlungsgruppe, EB-Subtyp, Zielwundengrößenkategorie, Wundauflagentyp bis Tag 90, Baseline-Hämoglobin, Baseline-Albumin und Alter der Wunde als Kovariaten. p-Wert basiert auf Log-Rank-Test stratifiziert nach EB-Subtyp.
g	Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Auswertung. %-Anteil bezogen auf die randomisierte Studienpopulation.
h	Stratifizierte Analyse: ANCOVA mit Behandlungsgruppe und EB-Ausprägung und Zielwundengröße zu Baseline als feste Effekte und Baseline-Wert als Kovariate.
i	Skala 0–10. Eine höhere Punktzahl repräsentiert einen größeren Schmerz.
j	Aufgrund der geringen Anzahl an Personen war die Teststatistik inklusive p-Wert für die geplante Analyse (2-seitiger Wilcoxon-Rangsummentest, stratifiziert nach EB-Subtyp und Zielwundengrößenkategorie zu Baseline) nicht schätzbar.
k	2-seitiger Wilcoxon-Rangsummentest unter Verwendung der Van-Elteren-Erweiterung, stratifiziert nach EB-Subtyp und Zielwundengrößenkategorie zu Baseline.
l	Skala 0–4. Eine höhere Punktzahl repräsentiert einen stärkeren Juckreiz.
m	Skala 0–100. Eine höhere Punktzahl repräsentiert einen stärkeren Juckreiz.
n	Einige Studienzentren nutzten eine falsche Länge der kontinuierlichen VAS für die Domänen Stärke und Belastung. Es wurde post hoc eine korrigierte Analyse durchgeführt, bei der die Werte, die mit einer falsch bemessenen Skala erfasst wurden, auf die richtige Skala konvertiert wurden. Die korrigierte Analyse führte zu keinem von der hier abgebildeten Analyse abweichendem Ergebnis.
o	Safety Analysis Set der Studie EASE ohne Personen mit EB simplex (n = 1 pro Behandlungsarm).
p	Cochran-Mantel-Haenszel-Chi2-Hypothesentest stratifiziert nach den Faktoren EB-Ausprägung und EB-Zielwundengrößen­kategorie.
q	Die Studienteilnehmenden erhielten die Studienmedikation bis zum Ende der DBP. Bei Verschluss der Wunde war die Weiterbehandlung nicht notwendig. Die Verschlechterung des Wundstatus, Infektion der EB-Zielwunde, das Auftreten inakzeptabler UE und die Anwendung nicht erlaubter Begleitmedikamente waren wesentliche protokolldefinierte Abbruchgründe. Die möglichen Abbruchgründe, die vor einem potentiellen Abbruch aufgrund von UE auftreten können, stellen ein konkurrierendes Ereignis für einen Therapieabbruch aufgrund von UE dar. Vor dem Hintergrund, dass diese Ereignisse nur in geringem Umfang aufgetreten sind, haben sie keine Auswirkungen auf die Ergebnissicherheit und Interpretierbarkeit der UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten.
Verwendete Abkürzungen: ANCOVA: Analysis of covariance; BSAP: Body Surface Area Percentage; DBP: doppelblinde Periode; EB: Epidermolysis bullosa; FAS: Full Analysis Set; FLACC: Face, Legs, Activity, Cry, Consolability; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; LS: Least Squares; max: Maximum; min: Minimum; MW: Mittelwert; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; NE: nicht schätzbar; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; (S)UE: (schwer­wiegendes) unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 6 Monaten mit Wunden im Zusammenhang mit dystropher bzw. junktionaler Epidermolysis bullosa

ca. 270 bis 860 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Filsuvez (Wirkstoff: Birkenrindenextrakt) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 1. Februar 2023):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​filsuvez-epar-product-information_​de.pdf

4.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Birkenrindenextrakt	patientenindividuell unterschiedlich

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Februar 2023)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

5.

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit Birkenrindenextrakt eingesetzt werden können

Als Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden Arzneimittel mit folgenden neuen Wirkstoffen benannt, die aufgrund der arzneimittelrechtlichen Zulassung in einer Kombinationstherapie mit Birkenrindenextrakt zur Behandlung von oberflächlichen Wunden im Zusammenhang mit dystropher und junktionaler Epidermolysis bullosa (EB) bei Patienten ab 6 Monaten eingesetzt werden können:

Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 6 Monaten mit Wunden im Zusammenhang mit dystropher bzw. junktionaler Epidermolysis bullosa

–

Kein in Kombinationstherapie einsetzbarer Wirkstoff, der die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 16. Februar 2023 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.