Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Maralixibat wie folgt ergänzt:

Maralixibat

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 9. Dezember 2022):

Livmarli wird angewendet zur Behandlung des cholestatischen Pruritus bei Patienten mit Alagille-Syndrom (ALGS) ab dem Alter von 2 Monaten.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 6. Juli 2023):

Siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise

Maralixibat ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/​2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 erster Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.

Der G-BA bestimmt gemäß dem 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.

Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 2 Monaten mit cholestatischem Pruritus bei Alagille-Syndrom

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Maralixibat:

Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 2 Monaten mit cholestatischem Pruritus bei Alagille-Syndrom

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	n. b.	Es liegen keine bewertbaren Daten vor.
Morbidität	↑	Vorteil im Endpunkt Pruritus
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	n. b.	Es liegen keine bewertbaren Daten vor.
Nebenwirkungen	n. b.	Es liegen keine bewertbaren Daten vor.

Erläuterungen:
↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔:	kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅:	Es liegen keine Daten vor.
n. b.:	nicht bewertbar

Studie ICONIC: offene Phase-IIb-Studie bei Kindern im Alter von 12 Monaten bis 18 Jahren (randomisierte Absetzphase (RW-Phase) Woche 19 bis 22: Maralixibat vs. Placebo)

Mortalität

Studie ICONICa RW-Phase Endpunkt	Maralixibat		Placebo
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Todesfälle	13	0 (0)	16	0 (0)

Morbidität

Studie ICONICa RW-Phase Endpunkt	Maralixibat		Placebo		Maralixibat vs. Placebo
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Effektschätzer RR [95 %-KI]; p-Wert
Pruritus (Anteil Personen mit wöchentlichem Durchschnitt ≤ 1 Punkt zu Woche 22, Erhebung am Morgen)
ItchRO(Obs)b	13j	5 (38)	16	1 (6)	6,67[0,89; 49,87]; 0,0646
ItchRO(Pt)b	5	3 (60)	9	1 (11)	5,40[0,74; 39,17]; 0,0953

Studie ICONICa RW-Phase Endpunkt	Maralixibat		Placebo		Maralixibat vs. Placebo
	N	Tage mit Ereignis n (%)	N	Tage mit Ereignis n (%)	Effektschätzer RR [95 %-KI] p-Wert
Pruritus (Anteil Tage mit einem Wert ≤ 1 Punkt, Erhebung am Morgen)
ItchRO(Obs)b	368c	186 (51)d	455c	127 (28)d	1,91[1,04; 3,52]k; 0,0379
ItchRO(Pt)b	142c	123 (87)d	258c	109 (42)d	2,07[1,35; 3,18]k; 0,0008

Studie ICONICa RW-Phase Endpunkt	Maralixibat				Placebo				Maralixibat vs. Placebo
	Woche 18		Veränderung in der RW-Phase		Woche 18		Veränderung in der RW-Phase
	N	MW (SD) bzw. LS MW (SE)	N	LS MW (SE)	N	MW (SD) bzw. LS MW (SE)	N	LS MW (SE)	LS-Mittelwert- differenz[95 %-KI] p-Werte
Pruritus (wöchentlicher Durchschnitt der Erhebung am Morgen)
ItchRO(Obs)b	13	1,30 (0,86)	12	0,22 (0,23)	16	1,13 (0,85)	16	1,70 (0,20)	-1,48[-2,12; -0,84]; < 0,0001
ItchRO(Pt)b	5f	0,77 (0,76)	5f	-0,15 (0,37)	9f	0,87 (0,88)	9f	1,84 (0,28)	-1,99[-3,01; -0,97]; < 0,0013
Fatigue
PedsQL-Fatigueg Elternversion	9h	74,85 (11,01)	9h	-2,96 (6,05)	14h	71,03 (14,88)	12h	-16,99 (5,24)	14,03[-2,78; 30,84]; 0,0966
PedsQL-Fatigueg Kinderversion	5f	61,94 (13,49)	5f	1,05 (7,85)	10f	61,59 (10,48)	9f	-8,53 (5,85)	9,57[-11,97; 31,11]; 0,3490
Veränderung des Nüchtern-sBA-Spiegels bei Personen, die zuvor auf eine Maralixibat-Behandlung angesprochen haben (primärer Endpunkt) (ergänzend dargestellt)
sBA-Wert (µmol/​l)	5i	100,22 (24,71)	5i	-21,73 (43,13)	10i	132,13 (17,40)	10i	95,55 (30,49)	-117,28[-232,38; -2,18]; 0,0464
Veränderung des sBA-Werts, ITT-Population (ergänzend dargestellt)
sBA-Wert (µmol/​l)	13	159,62 (129,69)	13	-18,74 (35,25)	16	159,62 (129,69)	16	95,21 (31,69)	-113,95[-212,68; -15,21]; 0,0254

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Studie ICONICa RW-Phase Endpunkt	Maralixibat				Placebo				Maralixibat vs. Placebo
	Woche 18		Veränderung in der RW-Phase		Woche 18		Veränderung in der RW-Phase
	N	MW (SD)	N	LS MW (SE)	N	MW (SD)	N	LS MW (SE)	LS-Mittelwert- differenz[95 %-KI] p-Werte
PedsQLg Elternversion	12	74,80 (10,37)	12	-6,69 (4,51)	16	68,24 (16,43)	16	-9,03 (3,89)	2,33[-10,08; 14,75]; 0,7018
PedsQLg Kinderversion	5f	66,74 (11,07)	5f	4,35 (4,46)	10f	70,43 (10,10)	9f	-3,50 (3,31)	7,85[-4,44; 20,13]; 0,1874

a	Finaler Datenschnitt vom 21. August 2020.
b	Skala von 0 bis 4. Eine höhere Punktzahl repräsentiert einen stärkeren Pruritus.
c	Gesamtzahl der Tage mit Erhebung.
d	Anteil der Tage mit Werten ≤ 1 Punkt bezogen auf die Gesamtzahl der Tage mit Erhebung. Fehlende Werte wurden in dieser Auswertung nicht berücksichtigt.
e	Gemischtes ANCOVA-Modell mit „Behandlungsgruppe“ als festen Effekt und „Baseline-Wert“ als Kovariate.
f	Subgruppe der RW-Population im Alter von ≥ 5 Jahren.
g	Skala von 0 bis 100: Eine höhere Punktzahl repräsentiert eine bessere Lebensqualität bzw. Fatigue.
h	Subgruppe der RW-Population im Alter von ≥ 2 Jahren.
i	mITT-Population: Alle eingeschlossenen Personen, die die Studienmedikation bis Woche 18 erhalten haben und eine Reduktion von ≥ 50 % im sBA-Wert zu Woche 12 oder 18 erreichten.
j	In der Maralixibat-Gruppe hatte eine Person zu Woche 22 einen fehlenden Wert. In der Berechnung des Anteils der Personen mit wöchentlichem Durchschnittswert ≤ 1 Punkt wurde diese Person als non-Responder gewertet. Bei der Berechnung des RR wurde diese Person nach rechnerischer Überprüfung von der Auswertung ausgeschlossen.
k	Generalisiertes lineares Modell unter Verwendung einer Compound Symmetry-Kovarianzstruktur zur Adjustierung der Streuung aufgrund der Wiederholmessungen.
Verwendete Abkürzungen:
ANCOVA = Analysis of Covariance; CIC = Caregiver Impression of Change; ItchRO(Obs) = Itch Reported Outcome (Observer); ItchRO(Pt) = Itch Reported Outcome (Patient); k. A. = keine Angabe; KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; LS = Least Squares; MW = Mittelwert; PedsQL = Pediatric Quality of Life Inventory; PedsQL-Fatigue = Pediatric Quality of Life Inventory – Multidimensional Fatigue Scale; PIC = Patient Impression of Change; RW = Randomisierte Absetzphase; sBA = Serumgallensäure; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler; vs. = versus

Nebenwirkungen

keine verwertbaren Daten aus der RW-Phase

Studie ICONIC: offene Phase-IIb-Studie bei Kindern im Alter von 12 Monaten bis 18 Jahren (unkontrollierte Maralixibat-Behandlung bis Woche 48, ergänzend dargestellt)

Studie MRX-801: offene, unkontrollierte Phase-II-Studie bei Säuglingen im Alter von < 12 Monaten (ergänzend dargestellt)

Mortalität

Studie	ICONICa		MRX-801f
Endpunkt	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Todesfälle (ergänzend dargestellt)	31	0 (0)	8	0 (0)

Morbidität

Studie ICONICa Endpunkt	Maralixibat
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%) bzw. MW (SD)
Klinische Kratzskalah (ergänzend dargestellt)
Baseline-Wert	31	3,3 (0,9)
Woche 18 im Vergleich zu Baseline Verbesserung um ≥ 1 Punkt	31	21 (68)
Woche 48 im Vergleich zu Baseline Verbesserung um ≥ 1 Punkt	31	24 (77)
Eindruck der Veränderungj der Juckreiz-assoziierten Symptome im Vergleich zu Baseline (ergänzend dargestellt)
Woche 18, patientenberichtet (PIC) Verbesserung (Wert ≤ 3 Punkte)k	7i	7 (100)
Woche 48, patientenberichtet (PIC) Verbesserung (Wert ≤ 3 Punkte)k	7i	6 (86)
Woche 18, betreuerberichtet (CIC) Verbesserung (Wert ≤ 3 Punkte)k	31	27 (87)
Woche 48, betreuerberichtet (CIC) Verbesserung (Wert ≤ 3 Punkte)k	31	24 (77)

Studie ICONICa Endpunkt	Maralixibat
	N	absoluter Wert zu Woche 48 MW (SD)	absolute Veränderung gegenüber Baseline MW (SD)
Pruritus (wöchentlicher Durchschnitt der Erhebung am Morgen) (ergänzend dargestellt)
ItchRO(Obs)b	28	1,28 (1,14)	-1,62 (1,30)
ItchRO(Pt)b	14	0,65 (0,76)	-2,25 (1,01)
körperliche Entwicklung (ergänzend dargestellt)
Körpergröße (z-Score)	28	-1,436 (1,127)	0,178 (0,501)
Körpergewicht (z-Score)	28	-1,517 (0,970)	0,018 (0,422)
Fatigue (ergänzend dargestellt)
PedsQL-Fatiguec Elternversion	22d	73,99 (15,46)	20,30 (24,87)
PedsQL-Fatiguec Kinderversion	14e	64,88 (19,17)	5,66 (13,91)
sBA-Wert (ergänzend dargestellt)
sBA-Wert (µmol/​l)	27	169,61 (210,80)	-96,44 (166,63)

Lebensqualität

Studie ICONICa Endpunkt	Maralixibat
	N	absoluter Wert zu Woche 48 MW (SD)	absolute Veränderung ggü. Baseline MW (SD)
PedsQLc Elternversion (ergänzend dargestellt)	27	68,34 (15,50)	8,94 (18,74)
PedsQLc Kinderversion (ergänzend dargestellt)	14	69,88 (17,69)	4,35 (15,15)

Nebenwirkungen

Studie	ICONICa		MRX-801f
Endpunkt	N	Maralixibat ≤ 400 µg/​kg/​Tagg	N	Maralixibat
		Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)		Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Unerwünschte Ereignisse (UE) (ergänzend dargestellt)	31	31 (100,0)	8	7 (88,0)
Schwere UE(CTCAE-Grad 3 oder 4) (ergänzend dargestellt)	31	10 (32,3)	8	4 (50,0)
Schwerwiegende UE (SUE) (ergänzend dargestellt)	31	9 (29,0)	8	4 (50,0)
Therapieabbrüche aufgrund von UE (ergänzend dargestellt)	31	6 (19,4)	8	0

a	Finaler Datenschnitt vom 21. August 2020.
b	Skala von 0 bis 4: Eine höhere Punktzahl repräsentiert einen stärkeren Pruritus.
c	Skala von 0 bis 100: Eine höhere Punktzahl repräsentiert eine bessere Lebensqualität bzw. Fatigue.
d	Subgruppe der ITT-Population im Alter von ≥ 2 Jahren.
e	Subgruppe der ITT-Population im Alter von ≥ 5 Jahren.
f	Datenschnitt vom 4. Mai 2022.
g	Diese Dosiskategorie umfasst die UE unter den Dosierungen der Auftitrationsphase in Woche 1 bis 6, allen Auftitrierungen nach möglichen Dosisunterbrechungen sowie entsprechenden Dosisreduzierungen.
h	Skala von 0 bis 4, niedrigere Werte entsprechen einer besseren Symptomatik.
i	Subgruppe der ITT-Population im Alter von ≥ 9 Jahren.
j	Skala von 1 („viel besser“) über 4 („keine Veränderung“) bis 7 („viel schlechter“).
k	Eine Verbesserung entspricht einem Wert von 1 („viel besser“) bis 3 („etwas besser“).
Verwendete Abkürzungen:
CIC = Caregiver Impression of Change; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; ItchRO(Obs) = Itch Reported Outcome (Observer); ItchRO(Pt) = Itch Reported Outcome (Patient); N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; MW = Mittelwert; PedsQL = Pediatric Quality of Life Inventory; PedsQL-Fatigue = Pediatric Quality of Life Inventory – Multidimensional Fatigue Scale; PIC = Patient Impression of Change; RW = Randomisierte Absetzphase; SD = Standardabweichung; (S)UE = (Schwerwiegendes) Unerwünschtes Ereignis

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 2 Monaten mit cholestatischem Pruritus bei Alagille-Syndrom

ca. 139 bis 377 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Livmarli (Wirkstoff: Maralixibat) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 12. April 2023):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​livmarli-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Maralixibat ist durch in der Therapie cholestatischer Lebererkrankungen erfahrene Ärztinnen und Ärzte durchzuführen.

Dieses Arzneimittel wurde unter „außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 2 Monaten mit cholestatischem Pruritus bei Alagille-Syndrom

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Maralixibat	148 902,26 € – 1 489 022,61 €2

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. Juni 2023)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

4.

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit Maralixibat eingesetzt werden können

Als Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden Arzneimittel mit folgenden neuen Wirkstoffen benannt, die aufgrund der arzneimittelrechtlichen Zulassung in einer Kombinationstherapie mit Maralixibat zur Behandlung des cholestatischen Pruritus bei Patientinnen und Patienten ab 2 Monaten mit Alagille-Syndrom eingesetzt werden können:

Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 2 Monaten mit cholestatischem Pruritus bei Alagille-Syndrom

–

Kein in Kombinationstherapie einsetzbarer Wirkstoff, der die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt.

Die Benennung von Kombinationen dient ausschließlich der Umsetzung des Kombinationsabschlages nach § 130e SGB V zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmern. Die getroffenen Feststellungen schränken weder den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum ein, noch treffen sie Aussagen über Zweckmäßigkeit oder Wirtschaftlichkeit.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 6. Juli 2023 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.