Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Trastuzumab-Deruxtecan (neues Anwendungsgebiet: Mammakarzinom, HER2-low, inoperabel oder metastasiert, vorbehandelt)

In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Trastuzumab-Deruxtecan gemäß dem Beschluss vom 20. Juli 2023 zu dem Anwendungsgebiet: „als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), die bereits ein vorhergehendes Trastuzumab-basiertes Therapieschema erhalten haben“ nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:

Trastuzumab-Deruxtecan

Neues Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 23. Januar 2023):

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low-Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 20. Juli 2023):

Siehe neues Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.

Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Erwachsene mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low-Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

–

Capecitabin

oder

–

Eribulin

oder

–

Vinorelbin

oder

–

eine Anthrazyklin- oder Taxan-haltige Therapie (nur für Patientinnen und Patienten, die noch keine Anthrazyklin- und/​oder Taxan-haltige Therapie erhalten haben oder die für eine erneute Anthrazyklin- oder Taxan-haltige Behandlung infrage kommen)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Trastuzumab-Deruxtecan gegenüber Capecitabin, Eribulin, Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel:

Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen

Studienergebnisse nach Endpunkten:^*

Erwachsene mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low-Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↑↑	Vorteil im Gesamtüberleben.
Morbidität	↔	Vorteile in Schmerzen und Schlaflosigkeit; Nachteile bei Übelkeit und Erbrechen und Diarrhö; insgesamt kein überwiegender Vor- oder Nachteil.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	↑	Vorteile in körperlicher Funktion, kognitiver Funktion, sozialer Funktion und Körperbild.
Nebenwirkungen	↑↑	Vorteil in den Endpunkten SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und im Detail Vor- und Nachteile in spezifischen UE.

Erläuterungen:
↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔:	kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅:	Es liegen keine Daten vor.
n. b.:	nicht bewertbar

Studie DESTINY-Breast04

Studiendesign:	randomisiert, offen, zweiarmig
Vergleich:	Trastuzumab-Deruxtecan vs. Therapie nach ärztlicher Maßgabe (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel)
Relevante Teilpopulation:	Behandlung mit Capecitabin, Eribulin, Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel (Gemcitabin ausgeschlossen)
Datenschnitt:	11. Januar 2022

Mortalität

Endpunkt	Trastuzumab-Deruxtecan		Therapie nach ärztlicher Maßgabea		Intervention vs. Kontrolle
	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI]	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI]	HR [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD)b
		Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)		Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Gesamtüberleben
	344	23,4 [20,0; n. b.] 137 (39,8)	165	17,0 [15,1; 20,2] 78 (47,3)	0,64 [0,48; 0,85] 0,002 + 6,4 Monate
Effektmodifikation durch das Merkmal „Viszerale Erkrankung“
ja	306	21,7 [19,5; 24,7] 130 (42,5)	143	17,1 [15,2; 22,4] 65 (45,5)	0,73 [0,54; 0,99] 0,039 + 4,6 Monate
nein	38	n. e. 7 (18,4)	22	15,1 [12,6; 20,6] 13 (59,1)	0,22 [0,09; 0,57] 0,001
Interaktion: 0,018

Morbidität

Endpunkt	Trastuzumab-Deruxtecan		Therapie nach ärztlicher Maßgabea		Intervention vs. Kontrolle
	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI]	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI]	HR [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD)b
		Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)		Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Progressionsfreies Überleben (PFS)c
	344	9,8 [8,5; 11,3] 229 (66,6)	165	5,3 [4,3; 6,9] 114 (69,1)	0,53 [0,42; 0,67] < 0,0001 + 4,5 Monate
Krankheitssymptomatik
Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 (Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung)d
Fatigue	344	4,2 [2,8; 5,5] 220 (64,0)	165	2,8 [1,4; 3,3] 100 (60,6)	0,81 [0,63; 1,03] 0,081
Übelkeit und Erbrechen	344	1,4 [1,4; 1,6] 239 (69,5)	165	8,2 [6,0; 9,8] 68 (41,2)	2,12 [1,61; 2,78] < 0,001 – 6,8 Monate
Schmerzen	344	8,5 [5,9; 10,6] 177 (51,5)	165	4,4 [2,8; 7,2] 86 (52,1)	0,69 [0,53; 0,898] 0,005 + 4,1 Monate
Dyspnoe	344	13,2 [8,3; 21,7] 148 (43,0)	165	6,8 [5,1; n. b.] 66 (40,0)	0,80 [0,60; 1,08] 0,148
Schlaflosigkeit	344	16,0 [11,1; n. b.] 137 (39,8)	165	5,4 [4,2; 7,1] 76 (46,1)	0,56 [0,42; 0,74] < 0,001 + 10,6 Monate
Appetitverlust	344	5,1 [3,2; 6,9] 197 (57,3)	165	7,0 [4,6; 9,8] 74 (44,8)	1,20 [0,92; 1,58] 0,190
Verstopfung	344	4,2 [2,9; 5,6] 205 (59,6)	165	5,9 [4,5; 8,4] 73 (44,2)	1,17 [0,89; 1,54] 0,255
Diarrhö	344	9,4 [7,0; 15,3] 163 (47,4)	165	13,3 [9,0; n. b.] 54 (32,7)	1,37 [1,003; 1,87] 0,049 – 3,9 Monate
Symptomskalen des EORTC QLQ-BR23 (Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung)d
Nebenwirkungen der systemischen Therapie	344	4,2 [2,8; 5,9] 193 (56,1)	165	2,8 [1,5; 4,5] 92 (55,8)	0,82 [0,64; 1,06] 0,131
Symptome im Brustbereich	344	n. e. [20,3; n. b.] 93 (27,0)	165	n. e. 37 (22,4)	0,89 [0,60; 1,31] 0,554
Symptome im Armbereich	344	7,7 [6,7; 11,2] 166 (48,3)	165	5,1 [2,9; n. b.] 73 (44,2)	0,78 [0,59; 1,03] 0,079
Belastung durch Haarausfall	keine geeigneten Datene
Gesundheitszustand (Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung)f
EQ-5D VAS
	344	16,4 [11,1; n. b.] 132 (38,4)	165	8,4 [5,4; n. b.] 55 (33,3)	0,82 [0,59; 1,13] 0,220

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt	Trastuzumab-Deruxtecan		Therapie nach ärztlicher Maßgabea		Intervention vs. Kontrolle
	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI]	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI]	HR [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD)b
		Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)		Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 (Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung)g
globaler Gesundheitsstatus	344	5,6 [4,2; 7,9] 190 (55,2)	165	4,0 [2,8; 5,9] 90 (54,5)	0,81 [0,63; 1,04] 0,097
körperliche Funktion	344	8,7 [7,1; 11,3] 169 (49,1)	165	4,5 [3,0; 5,8] 87 (52,7)	0,62 [0,47; 0,81] < 0,001 + 4,2 Monate
Rollenfunktion	344	4,2 [2,9; 5,9] 198 (57,6)	165	3,2 [1,6; 4,4] 93 (56,4)	0,81 [0,63; 1,04] 0,089
emotionale Funktion	344	10,4 [8,3; 13,1] 161 (46,8)	165	7,1 [5,7; 11,7] 64 (38,8)	0,89 [0,66; 1,20] 0,432
kognitive Funktion	344	6,5 [5,0; 7,7] 187 (54,4)	165	4,2 [3,1; 6,3] 90 (54,5)	0,75 [0,58; 0,97] 0,028 + 2,3 Monate
soziale Funktion	344	5,9 [4,2; 9,7] 194 (56,4)	165	3,4 [2,1; 4,7] 96 (58,2)	0,73 [0,57; 0,94] 0,014 + 2,5 Monate
Funktionsskalen des EORTC QLQ-BR23 (Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung)g
Körperbild	344	12,8 [9,6; n. b.] 143 (41,6)	165	5,1 [2,9; 16,9] 75 (45,5)	0,67 [0,51; 0,897] 0,006 + 7,7 Monate
sexuelle Funktion	344	n. e. 73 (21,2)	165	n. e. 31 (18,8)	0,91 [0,59; 1,39] 0,651
Freude an Sex	keine geeigneten Datene
Zukunftsperspektive	344	16,9 [14,1; n. b.] 123 (35,8)	165	n. e. [11,1; n. b.] 49 (29,7)	0,98 [0,70; 1,38] 0,916

Nebenwirkungen

Endpunkt	Trastuzumab-Deruxtecan		Therapie nach ärztlicher Maßgabea		Intervention vs. Kontrolle
	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI]	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI]	HR [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD)b
		Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)		Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Unerwünschte Ereignisse (UE) (ergänzend dargestellt)
	343	0,1 [n. b.; n. b.] 341 (99,4)	156	0,1 [0,1; 0,1] 153 (98,1)	–
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
	343	n. e. [24,4; n. b.] 97 (28,3)	156	n. e. [9,2; n. b.] 41 (26,3)	0,66 [0,45; 0,97] 0,034
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)
	343	7,2 [5,0; 10,5] 184 (53,6)	156	0,9 [0,5; 2,0] 103 (66,0)	0,50 [0,39; 0,64] < 0,001 + 6,3 Monate
Abbruch wegen UE
	343	n. e. [24,4; n. b.] 56 (16,3)	156	n. e. [16,2; n. b.] 13 (8,3)	1,09 [0,58; 2,04] 0,784
Spezifische unerwünschte Ereignisse
Hand-Fuß-Syndrom (PT, UE)	343	n. e. 4 (1,2)	156	n. e. 24 (15,4)	0,05 [0,02; 0,15] < 0,001
Herzerkrankungen (SOC, schwere UE)	343	k. A.	156	k. A.	k. A.
Thrombozytenzahl vermindert (PT, schwere UE)	343	n. e. 19 (5,5)	156	n. e. 0 (0)	n. b. 0,009
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UE)	343	0,1 [0,1; 0,1] 302 (88,0)	156	0,7 [0,5; 1,5] 106 (67,9)	2,13 [1,69; 2,68] < 0,001 – 0,6 Monate
Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUE)	343	n. e. 28 (8,2)	156	n. e. 2 (1,3)	4,22 [0,99; 17,92] 0,034
Neutropenie (PT, schwere UE)	343	n. e. 20 (5,8)	156	n. e. 23 (14,7)	0,32 [0,17; 0,59] < 0,001
Übelkeit (PT, schwere UE)	343	n. e. 16 (4,7)	156	n. e. 0 (0)	n. b. 0,010

a	Capecitabin oder Eribulin oder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel
b	Angabe zur absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikantem Unterschied; eigene Berechnung
c	Daten aus: Schriftliche Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers vom 23. Mai 2023
d	Eine Zunahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 100).
e	Unklarer Anteil an Patientinnen und Patienten mit fehlenden Werten zu Studienbeginn und im Studienverlauf
f	Eine Abnahme des Scores um ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 100).
g	Eine Abnahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 100).
Verwendete Abkürzungen:
AD = Absolute Differenz; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer; HR = Hazard Ratio; k. A. = keine Angabe; KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; n. e. = nicht erreicht; PT = bevorzugter Begriff; QLQ-BR23 = Quality of Life Questionnaire − Breast Cancer 23; QLQ-C30 = Quality of Life Questionnaire − Core 30; SOC = Systemorganklasse; VAS = visuelle Analogskala; vs. = versus

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Erwachsene mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low-Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist

ca. 1 350 bis 4 700 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Enhertu (Wirkstoff: Trastuzumab-Deruxtecan) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 27. April 2023):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​enhertu-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Therapie mit Trastuzumab-Deruxtecan soll nur durch in der Therapie von Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie sowie Fachärztinnen und Fachärzte für Frauenheilkunde und Geburtshilfe und weitere, an der Onkologie-Vereinbarung teilnehmende Ärztinnen und Ärzte anderer Fachgruppen erfolgen.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und die Fachinformation, falls erforderlich, aktualisieren.

4.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

Die dargestellten Jahrestherapiekosten beziehen sich auf das erste Behandlungsjahr.

Erwachsene mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low-Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Trastuzumab-Deruxtecan	151 298,57 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Capecitabin-Monotherapie
Capecitabin	2 450,29 €
Eribulin-Monotherapie
Eribulin	63 674,43 €
Vinorelbin-Monotherapie
Vinorelbin	7 061,95 € – 8 513,24 €
Taxane
Docetaxel	15 410,83 €
nab-Paclitaxel	35 451,63 €
Paclitaxel
Paclitaxel	15 554,90 €
Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen	241,99 €
Gesamt	16 155,33 €
Anthrazykline
Doxorubicin	2 081,60 € – 3 121,25 €
liposomales pegyliertes Doxorubicin	36 547,29 €
Epirubicin	4 677,70 € – 5 139,20 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Juli 2023)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

Sonstige GKV-Leistungen:

Bezeichnung der Therapie	Art der Leistung	Kosten/​ Einheit	Anzahl/​ Zyklus	Anzahl/​ Patientin bzw. Patient/​ Jahr	Kosten/​ Patientin bzw. Patient/​ Jahr
Zu bewertendes Arzneimittel:
Trastuzumab-Deruxtecan	Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern	100 €	1	17,4	1 740 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Docetaxel	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	100 €	1	17,4	1 740 €
Doxorubicin	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	100 €	1	5 – 11	500 € – 1 100 €
pegyliertes liposomales Doxorubicin	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	100 €	1	13,0	1 300 €
Epirubicin	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	100 €	1	10 – 16	1 000 € – 1 600 €
Eribulin	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	100 €	2	34,8	3 480 €
Paclitaxel	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	100 €	1	17,4	1 740 €
nab-Paclitaxel	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	100 €	1	17,4	1 740 €
Vinorelbin	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	100 €	1	52,1	5 210 €

5.

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit Trastuzumab-Deruxtecan eingesetzt werden können

Als Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden Arzneimittel mit folgenden neuen Wirkstoffen benannt, die aufgrund der arzneimittelrechtlichen Zulassung in einer Kombinationstherapie mit Trastuzumab-Deruxtecan zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low-Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist, eingesetzt werden können:

Erwachsene mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low-Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist

–

Keine Benennung von in Kombinationstherapie einsetzbaren Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, da es sich bei dem zu bewertenden Wirkstoff um einen in Monotherapie zugelassenen Wirkstoff handelt.

Die Benennung von Kombinationen dient ausschließlich der Umsetzung des Kombinationsabschlages nach § 130e SGB V zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmern. Die getroffenen Feststellungen schränken weder den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum ein, noch treffen sie Aussagen über Zweckmäßigkeit oder Wirtschaftlichkeit.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 20. Juli 2023 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.