Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Ciltacabtagen autoleucel (rezidiviertes/refraktäres Multiples Myelom, nach mindestens drei Vortherapien)

Bundesministerium für Gesundheit
Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Ciltacabtagen autoleucel
(rezidiviertes/​refraktäres Multiples Myelom, nach mindestens drei Vortherapien)
Vom 17. August 2023

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 17. August 2023 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/​22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 20. Juli 2023 (BAnz AT 30.08.2023 B4) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:
I.

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Ciltacabtagen autoleucel wie folgt ergänzt:

Ciltacabtagen autoleucel

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 25. Mai 2022):

Carvykti ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen Immunmodulator, einen Proteasom-Inhibitor sowie einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 17. August 2023):

Siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.
Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise
Ciltacabtagen autoleucel ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/​2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 erster Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.
Der G-BA bestimmt gemäß dem 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.
Erwachsene mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen Immunmodulator, einen Proteasominhibitor sowie einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten
Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Ciltacabtagen autoleucel:
Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt
Studienergebnisse nach Endpunkten:1
Erwachsene mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen Immunmodulator, einen Proteasominhibitor sowie einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten
Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte
Endpunktkategorie Effektrichtung/​
Verzerrungspotential Zusammenfassung
Mortalität n. b. Die Daten sind nicht bewertbar.
Morbidität n. b. Die Daten sind nicht bewertbar.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität n. b. Die Daten sind nicht bewertbar.
Nebenwirkungen n. b. Die Daten sind nicht bewertbar.
Erläuterungen:
↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine Daten vor.
n. b.: nicht bewertbar
Studie CARTITUDE-1: offene, einarmige Phase-Ib/​II-Studie (Datenschnitt: 11. Januar 2022)
Studie CARTITUDE-4 (ergänzend dargestellt): randomisierte kontrollierte Studie (N = 516): Ciltacabtagen autoleucel vs. Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason (DPd); Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit drei Vortherapien (N = 49); (Datenschnitt: 1. November 2022)
Mortalität
CARTITUDE-1, ITT-Population
Endpunkt N Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Gesamtüberleben 124 39 (31,5)
Rate Gesamtüberleben Kaplan-Meier-Schätzer (%) [95 %-KI]
Zu Monat 12 124 82,86 [74,69; 88,6]
Zu Monat 24 124 73,9 [64,83; 81,0]
KM-Median (in Monaten) [95 %-KI]
124 n. e. [31,47; n. e.]
CARTITUDE-4 (ergänzend dargestellt)
Endpunkt Ciltacabtagen autoleucel Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) oder Daratumumab,
Pomalidomid und
Dexamethason (DPd) Intervention vs.
Kontrolle
N Mediane
Überlebenszeit
in Monaten
[95 %-KI]
Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%) N Mediane
Überlebenszeit
in Monaten
[95 %-KI]
Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%) Hazard Ratio
[95 %-KI]
p-Wert
Gesamtüberleben
20 n. e.
[19,15; n. b.]
4 (20,0) 29 15,7
[14,85; n. b.]
11 (37,9) 0,42
[0,13; 1,32]
0,14
Morbidität
Studie CARTITUDE-1, ITT-Population
Progressionsfreies Überleben (PFS)a N
Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%) 124 61 (49,2)
Median [KI] (Monate) 124 27,43 [19,32; NA]
Gesamtansprechrate Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Komplettes Ansprechen (≥ CR) 124 83 (66,9)
Gesamtansprechrate (≥ PR)b 124 103 (83,1)
Studie CARTITUDE-1, PRO-Populationc
Endpunkt N Mittelwert (SD)
Veränderung EQ-5D-VASd
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 69,65 (20,0)
73,02 (18,4)
Veränderung der Symptomskalen des EORTC QLQ-C30e
Fatigue
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 38,29 (26,4)
35,10 (23,1)
Übelkeit und Erbrechen
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 6,43 (11,6)
6,35 (13,2)
Schmerz
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 35,34 (31,6)
24,87 (26,7)
Dyspnoe
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 17,67 (23,5)
15,59 (23,9)
Insomnie
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 26,1 (28,5)
25,4 (28,5)
Appetitlosigkeit
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 16,87 (25,7)
19,04 (25,9)
Obstipation
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 13,24 (20,1)
6,30 (13,2)
Diarrhö
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 17,1 (24,87)
18,97 (28,2)
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Studie CARTITUDE-1, PRO-Populationc
Veränderung der Lebensqualitätsskalen des EORTC QLQ-C30f
Allgemeiner Gesundheitszustand
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 62,1 (21,9)
65,5 (20,5)
Physische Funktion
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 77,8 (22,84)
77,7 (21,09)
Rollenfunktion
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 72,9 (29,76)
72 (26,24)
Soziale Funktion
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 75,8 (27,5)
77,18 (25,44)
Kognitive Funktion
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 82,3 (19,55)
83,6 (19,8)
Emotionale Funktion
Screening
Tag 100 nach Infusion 90 81,1 (16,25)
88 (14,95)
Nebenwirkungen
Endpunkt N CARTITUDE-1, ITT-Population
n (%)
Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt 124 123 (99,2)
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) 124 78 (62,9)
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) 124 118 (95,2)
Schwere UE mit Inzidenz ≥ 5 % auf PT-Ebene
MedDRA-Systemorganklasse Preferred Term
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystemsg 124 116 (93,5)
Anämie 124 87 (70,2)
Febrile Neutropenie 124 18 (14,5)
Leukopenie 124 67 (54,0)
Lymphopenie 124 63 (50,8)
Neutropenie 124 108 (87,1)
Thrombozytopenie 124 74 (59,7)
Herzerkrankungen 124 8 (6,5)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts 124 9 (7,3)
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort 124 11 (8,9)
Fatigue 124 9 (7,3)
Infektionen und Infestationeng 124 30 (24,2)
Pneumonie 124 12 (9,7)
Sepsis 124 9 (7,3)
Untersuchungen 124 22 (17,7)
Aspartat-Aminotransferase
erhöht 124 10 (8,1)
Gamma-Glutamyltransferase
erhöht 124 7 (5,6)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen 124 29 (23,4)
Hypophosphatämie 124 9 (7,3)
Hyponatriämie 124 7 (5,6)
Erkrankungen der Muskeln
und des Bindegewebes 124 11 (8,9)
Erkrankungen des
Nervensystems 124 12 (9,7)
Erkrankungen der Nieren
und Harnwege 124 7 (5,6)
Akute Nierenschädigung 124 7 (5,6)
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und des
Mediastinums 124 11 (8,9)
Gefäßerkrankungen 124 13 (10,5)
Hypertonie 124 9 (7,3)
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) mit Inzidenz ≥ 5 %
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystemsg 124 12 (9,7)
Febrile Neutropenie 124 7 (5,6)
Herzerkrankungen 124 8 (6,5)
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort 124 11 (8,9)
Erkrankungen des
Immunsystems 124 21 (16,9)
Zytokin-Freisetzungs-
syndromg, h 124 21 (16,9)
Infektionen und Infestationeng 124 34 (27,4)
Pneumonie 124 9 (7,3)
Sepsis 124 7 (5,6)
Erkrankungen des
Nervensystems 124 17 (13,7)
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und des
Mediastinums 124 13 (10,5)
UE von besonderem Interesse Grad ≥ 3
Zytokin-Freisetzungssyndromh 124 5 (4,0)
Neurotoxizitäth 124 16 (12,9)
Zytopenie 124 116 (93,5)
Infektionen 124 30 (24,2)
CARTITUDE-4 (ergänzend dargestellt)
Endpunkt Ciltacabtagen autoleucel Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) oder Daratumumab,
Pomalidomid und
Dexamethason (DPd) Intervention vs.
Kontrolle
N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%) N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%) Hazard Ratio
[95 %-KI]
p-Wert
Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt 20 20 (100) 27 27 (100) –
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)i 20 11 (55,0) 27 9 (33,3) 1,87
[0,76; 4,56]
0,17
Schwere unerwünschte
Ereignisse
(CTCAE-Grad ≥ 3) 20 20 (100) 27 25 (92,6) 1,45
[0,79; 2,69]
0,24
Therapieabbruch aufgrund von UE 20 k. A. 27 k. A. k. A.
a Angaben aus dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers.
b Primärer Endpunkt der Studie CARTITUDE-1.
c Personen im Phase-II-Part der Studie, bei denen die Morbidität anhand von Fragebögen erhoben worden ist.
d Werte von 0 bis 100; höhere Werte entsprechen einem besseren Gesundheitszustand.
e Werte von 0 bis 100; höhere Werte entsprechen einer schwereren Krankheitssymptomatik.
f Werte von 0 bis 100; höhere Werte entsprechen einer besseren Funktion bzw. Gesundheit/​Lebensqualität.
g UE von besonderem Interesse in der Studie CARTITUDE-1.
h Klassifizierung nach Lee et al. 2019.
i Im Ciltacabtagen autoleucel-Arm wurden SUE durchgehend vollständig erfasst. Im DPd/​PVd-Arm wurden ab 30 Tage nach Behandlungsende nur SUE erfasst, die als mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen wurden.
Angabe zur absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikantem Unterschied; eigene Berechnung.
Verwendete Abkürzungen:
AD = Absolute Differenz; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer; EQ-5D-VAS = Visuelle Analogskala des European Quality of Life 5-Dimension; HR = Hazard Ratio; ITT = Intention-to-Treat; KI = Konfidenzintervall; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; n. e. = nicht erreicht; PRO = Patient Reported Outcome; QLQ-C30 = Quality of Life Questionnaire – Core Questionnaire; UE(SI) = Unerwünschtes Ereignis (von besonderem Interesse); SD = Standardabweichung; vs. = versus
2.
Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen
ca. 1 210 bis 1 310 Patientinnen und Patienten
3.
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Carvykti (Wirkstoff: Ciltacabtagen autoleucel) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 28. Juni 2023):
https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​carvykti-epar-product-information_​de.pdf
Gemäß den Vorgaben der EMA hinsichtlich zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung ist seitens des pharmazeutischen Unternehmers Schulungsmaterial und eine Patienten-Notfallkarte zur Verfügung zu stellen. Das Schulungs­material für sämtliches medizinisches Fachpersonal, welches Ciltacabtagen autoleucel verschreiben, abgeben und verabreichen soll, enthält Anweisungen zur Identifizierung, Behandlung und Überwachung des Zytokin-Freisetzungssyndroms und neurologischer Nebenwirkungen. Darüber hinaus beinhaltet es Anweisungen zum Auftauvorgang der Zellen, zur Verfügbarkeit von einer Dosis Tocilizumab am Behandlungsort, zur Bereitstellung relevanter Informationen für die Patientinnen und Patienten und zur vollständigen und angemessenen Bericht­erstattung von Nebenwirkungen.
Das Schulungsprogramm für Patientinnen und Patienten soll über die Risiken des Zytokin-Freisetzungssyndroms und schwerwiegender neurologischer Nebenwirkungen aufklären sowie die Notwendigkeit erklären, die Symptome sofort der behandelnden Ärztin bzw. dem behandelnden Arzt zu melden, für mindestens vier Wochen nach der Infusion von Ciltacabtagen autoleucel in der Nähe der Behandlungseinrichtung zu bleiben und die Patienten-Notfallkarte immer bei sich zu tragen.
Ciltacabtagen autoleucel muss in einer qualifizierten Behandlungseinrichtung angewendet werden.
Für die Anwendung des ATMP Ciltacabtagen autoleucel im Anwendungsgebiet des multiplen Myeloms gelten die Maßnahmen zur Qualitätssicherung gemäß ATMP-Qualitätssicherungs-Richtlinie. Näheres regelt die Anlage I – CAR-T-Zellen bei B-Zell-Neoplasien der ATMP-Qualitätssicherungs-Richtlinie.
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und die Fachinformation, falls erforderlich, aktualisieren.
4.
Therapiekosten
Jahrestherapiekosten:
Erwachsene mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen Immunmodulator, einen Proteasominhibitor sowie einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten
Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Ciltacabtagen autoleucel2, 3, 4 420 000 €
Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen 763,07 €
Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. August 2023)
Bezeichnung
der Therapie Art der Leistung Kosten/​
Einheit Anzahl/​
Zyklus Anzahl/​
Patientin bzw. Patient/​Jahr Kosten/​
Patientin bzw.
Patient/​Jahr
Vorbehandelnde Chemotherapie zur Lymphozytendepletion
Cyclophosphamid Zuschlag für die Herstel­lung einer zytostatika­haltigen parenteralen Zu­bereitung 100 € 1 3 300 €
Fludarabin Zuschlag für die Herstel­lung einer zytostatika­haltigen parenteralen Zu­bereitung 100 € 1 3 300 €
5.
Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombina­tionstherapie mit dem bewerteten Arzneimittel eingesetzt werden können
Im Rahmen der Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden die folgenden Feststellungen getroffen:
Erwachsene mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen Immunmodulator, einen Proteasominhibitor sowie einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten

–
Kein in Kombinationstherapie einsetzbares Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für das die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt sind.

Die Benennung von Kombinationen dient ausschließlich der Umsetzung des Kombinationsabschlages nach § 130e SGB V zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmern. Die getroffenen Feststellungen schränken weder den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum ein, noch treffen sie Aussagen über Zweckmäßigkeit oder Wirtschaftlichkeit.

II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 17. August 2023 in Kraft.

1.
Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.
2.
Die Geltungsdauer des Beschlusses ist bis zum 1. Juli 2026 befristet.

Berlin, den 17. August 2023

Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V
Der Vorsitzende
Prof. Hecken

1
Daten aus der Dossierbewertung des G-BA (veröffentlicht am 15. Mai 2023), sofern nicht anders indiziert.
2
Ciltacabtagen autoleucel wird einmalig angewendet.
3
Es handelt sich ausschließlich um die Kosten für das Arzneimittel Carvykti.
4
Da die Leukapherese Teil der Herstellung des Arzneimittels nach § 4 Absatz 14 des Arzneimittelgesetzes ist, fallen diesbezüglich keine weiteren Kosten für das zu bewertende Arzneimittel an.