Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Luspatercept (Neubewertung eines Orphan Drugs nach Überschreitung der 30-Mio.-Euro-Grenze: Myelodysplastische Syndrome mit transfusionsabhängiger Anämie, vorbehandelt)

Die Anlage XII wird wie folgt geändert:

1.

Die Angaben zu Luspatercept in der Fassung des Beschlusses vom 21. Januar 2021 zum Anwendungsgebiet Myelodysplastische Syndrome (BAnz AT 02.03.2021 B3) werden aufgehoben.

2.

In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Luspatercept gemäß dem Beschluss vom 2. November 2023 nach Nummer 5 folgende Angaben angefügt:

Luspatercept

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 25. Juni 2020):

Reblozyl wird angewendet für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit Ringsideroblasten, mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko, die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben oder dafür nicht geeignet sind.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 2. November 2023):

Siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.

Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Erwachsene mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit Ringsideroblasten, mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko, die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben oder dafür nicht geeignet sind

Zweckmäßige Vergleichstherapie für Luspatercept:

–

eine bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit einer Chelat­therapie gemäß der Zulassung

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Luspatercept gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

Studienergebnisse nach Endpunkten¹:

Erwachsene mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit Ringsideroblasten, mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko, die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben oder dafür nicht geeignet sind

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↔	Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
Morbidität	↔	Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied; Vorteil in der Verschlechterung des Endpunktes Schlaflosigkeit, Nachteil in der Verschlechterung des Endpunktes Fatigue.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	↔	Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied; Nachteil in der Verschlechterung der körperlichen Funktion.
Nebenwirkungen	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede. Im Detail Nachteil in den UE (CTCAE-Grad ≥ 3) der Systemorganklasse „Erkrankungen des Nervensystems“.
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

Studie MEDALIST: Luspatercept + BSC vs. Placebo + BSC

Datenschnitt: 26. November 2020 (finaler Datenschnitt)

Mortalität

Endpunkt	Luspatercept + BSC		Placebo + BSC		Intervention vs. Kontrolle
	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Hazard Ratio [95 %-KI]; p-Werta
Gesamtüberlebenb
	153	46,0 [42,0; n. b.] 45 (29,4)	76	n. e. [43,1, n. b.] 24 (31,6)	0,99 [0,59; 1,64]; 0,958

Morbidität

Endpunkt	Luspatercept + BSC		Placebo + BSC		Intervention vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Relatives Risiko [95 %-KI]; p-Wertc
Transfusionsvermeidung ≥ 24 Wochend
	153	20 (13,1)	76	1 (1,3)	9,84 [1,36; 71,31]; 0,024
Symptomatik (EORTC QLQ-C30 Symptomskalen)
Verbesserung um ≥ 10 Punkte (Studienbeginn im Vergleich zu Woche 25)e
Fatigue	109	32 (29,4)	54	24 (44,4)	0,67 [0,44; 1,01]; 0,056
Übelkeit und Erbrechen	110	17 (15,5)	54	5 (9,3)	1,71 [0,67; 4,38]; 0,263
Schmerzen	109	25 (22,9)	54	14 (25,9)	0,86 [0,49; 1,50]; 0,591
Dyspnoe	106	24 (22,6)	54	16 (29,6)	0,77 [0,45; 1,31]; 0,335
Schlaflosigkeit	108	27 (25,0)	54	18 (33,3)	0,77 [0,47; 1,25]; 0,290
Appetitverlust	109	22 (20,2)	53	9 (17,0)	1,21 [0,59; 2,46]; 0,602
Verstopfung	110	31 (28,2)	53	13 (24,5)	1,16 [0,67; 2,01]; 0,601
Diarrhö	110	11 (10,0)	53	6 (11,3)	0,84 [0,33; 2,15]; 0,718
Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studienbeginn im Vergleich zu Woche 25)f
Fatigue	109	50 (45,9)	54	14 (25,9)	1,76 [1,07; 2,89]; 0,026
Übelkeit und Erbrechen	110	17 (15,5)	54	7 (13,0)	1,19 [0,51; 2,74]; 0,690
Schmerzen	109	27 (24,8)	54	14 (25,9)	0,99 [0,56; 1,73]; 0,962
Dyspnoe	106	30 (28,3)	54	10 (18,5)	1,56 [0,81; 3,01]; 0,186
Schlaflosigkeit	108	19 (17,6)	54	18 (33,3)	0,53 [0,30; 0,93]; 0,028
Appetitverlust	109	22 (20,2)	53	10 (18,9)	1,06 [0,53; 2,14]; 0,860
Verstopfung	110	15 (13,6)	53	5 (9,4)	1,42 [0,54; 3,76]; 0,477
Diarrhö	110	16 (14,5)	53	5 (9,4)	1,59 [0,57; 4,40]; 0,376
Hospitalisierung (bis einschließlich Woche 24)
Aufgrund jeglicher Ursache	153	34 (22,2)	76	17 (22,4)	0,99 [0,60; 1,64]; 0,977

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt	Luspatercept + BSC		Placebo + BSC		Intervention vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Relatives Risiko [95 %-KI]; p-Wertc
EORTC QLQ-C30
Verbesserung um ≥ 10 Punkte (Studienbeginn im Vergleich zu Woche 25)g
globaler Gesundheitsstatus	110	31 (28,2)	53	12 (22,6)	1,24 [0,69; 2,25]; 0,476
körperliche Funktion	110	25 (22,7)	54	18 (33,3)	0,70 [0,42; 1,16]; 0,163
Rollenfunktion	110	30 (27,3)	54	18 (33,3)	0,82 [0,50; 1,34]; 0,425
emotionale Funktion	110	18 (16,4)	53	11 (20,8)	0,81 [0,41; 1,59]; 0,542
kognitive Funktion	110	29 (26,4)	53	14 (26,4)	1,01 [0,58; 1,76]; 0,968
soziale Funktion	110	26 (23,6)	53	16 (30,2)	0,76 [0,45; 1,30]; 0,322
Verschlechterung um ≥ 10 Punkte (Studienbeginn im Vergleich zu Woche 25)h
globaler Gesundheitsstatus	110	33 (30,0)	53	11 (20,8)	1,47 [0,80; 2,67]; 0,213
körperliche Funktion	110	34 (30,9)	54	7 (13,0)	2,33 [1,12; 4,87]; 0,024
Rollenfunktion	110	35 (31,8)	54	19 (35,2)	0,90 [0,58; 1,41]; 0,652
emotionale Funktion	110	28 (25,5)	53	14 (26,4)	0,99 [0,57; 1,72]; 0,973
kognitive Funktion	110	29 (26,4)	53	17 (32,1)	0,83 [0,50; 1,36]; 0,458
soziale Funktion	110	36 (32,7)	53	16 (30,2)	1,10 [0,68; 1,79]; 0,687

Nebenwirkungen^d

Endpunkt	Luspatercept + BSC		Placebo + BSC		Intervention vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Effektschätzer [95 %-KI]; p-Wert
Unerwünschte Ereignisse gesamti (ergänzend dargestellt)
	153	145 (94,8)	76	70 (92,1)	–
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)i
	153	40 (26,1)	76	16 (21,1)	1,25 [0,75; 2,08]; 0,395
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)i, j
	153	55 (35,9)	76	27 (35,5)	1,01 [0,70; 1,45]; 0,978
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignisseni
	153	12 (7,8)	76	4 (5,3)	1,54 [0,50; 4,79]; 0,454
Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEsj, k)
	153	8 (5,2)	76	0 (0)	8,50 [0,50; 145,34]; 0,044l, m

a	HR und KI: Cox-Regressionsmodell, p-Wert: Log Rank Test, jeweils stratifiziert nach IPSS-R-Risikogruppe zu Baseline (sehr niedrig oder niedrig vs. intermediär) und durchschnittlicher Transfusionslast zu Baseline (≥ 6 Erythrozytenkonzentrat-Einheiten/​8 Wochen vs. < 6 Erythrozytenkonzentrat-Einheiten/​8 Wochen).
b	Auswertung bezieht sich auf den Zeitraum von der 1. Dosis der Studienmedikation (Tag 1, Zyklus 1) bis zum finalen Datenschnitt (26.11.2020).
c	RR, KI und p-Wert mittels CMH-Methode, stratifiziert nach IPSS-R-Risikogruppe zu Baseline (sehr niedrig oder niedrig vs. intermediär) und durchschnittlicher Transfusionslast zu Baseline (≥ 6 Erythrozytenkonzentrat-Einheiten/​8 Wochen vs. < 6 Erythrozytenkonzentrat-Einheiten/​8 Wochen).
d	Auswertung bezieht sich auf den Zeitraum von der 1. Dosis der Studienmedikation (Tag 1, Zyklus 1) bis einschließlich Woche 24.
e	Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Abnahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn zu Woche 25 bei einer Skalenspannweite von 0 bis 100. Niedrigere (abnehmende) Werte bedeuten eine Verbesserung der Symptomatik.
f	Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Zunahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn zu Woche 25 bei einer Skalenspannweite von 0 bis 100. Höhere (zunehmende) Werte bedeuten eine Verschlechterung der Symptomatik.
g	Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Zunahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn zu Woche 25 bei einer Skalenspannweite von 0 bis 100. Höhere (zunehmende) Werte bedeuten eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
h	Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Abnahme des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn zu Woche 25 bei einer Skalenspannweite von 0 bis 100. Niedrigere (abnehmende) Werte bedeuten eine Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
i	Enthält Ereignisse der Grunderkrankung.
j	Operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3; die Einteilung des Schweregrads von UEs, für die keine CTCAE-Kriterien definiert sind, erfolgte durch die Prüfärztin/​den Prüfarzt mittels einer 5-Punkte-Skala (Grad 1: mild; Grad 2: moderat; Grad 3: schwer; Grad 4: lebensbedrohlich; Grad 5: tödlich).
k	Umfasst überwiegend die folgenden Ereignisse (codiert nach MedDRA): Synkope (PT) und Präsynkope (PT).
l	Berechnung des IQWiG von RR, KI (asymptotisch) und p-Wert (unbedingter exakter Test, CSZ-Methode nach Martín Andrés A und Silva Mato A); im Fall von 0 Ereignissen in einem Studienarm wurde bei der Berechnung von Effekt und KI der Korrekturfaktor 0,5 in beiden Studienarmen verwendet.
m	Diskrepanz zwischen p-Wert (exakt) und KI (asymptotisch) aufgrund unterschiedlicher Berechnungsmethoden.
Verwendete Abkürzungen: CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologie­kriterien für unerwünschte Ereignisse); EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer; HR = Hazard Ratio; IPSS-R = Revised International Prognostic Scoring System; KI = Konfidenzintervall; MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; PT = bevorzugter Begriff; QLQ-C30 = Quality of Life Questionnaire – Core 30; RR = relatives Risiko; SOC = Systemorganklasse; SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE = unerwünschtes Ereignis; vs. = versus

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Erwachsene mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit Ringsideroblasten, mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko, die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben oder dafür nicht geeignet sind

ca. 790 bis 1 860 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Reblozyl (Wirkstoff: Luspatercept) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 29. August 2023):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​reblozyl-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Luspatercept soll nur durch in der Therapie von Patientinnen und Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen mit transfusionsabhängiger Anämie erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie erfolgen.

Gemäß den Vorgaben der EMA hinsichtlich zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung ist seitens des pharmazeutischen Unternehmers allen medizinischen Fachpersonen, die Luspatercept voraussichtlich anwenden werden, ein Informationspaket zur Verfügung zu stellen. Das Informationspaket enthält Informationen dazu, woher die aktuelle Fachinformation zu beziehen ist, sowie eine Checkliste für medizinisches Fachpersonal, die vor Beginn jeder Behandlung, bei jeder Verabreichung und dann in regelmäßigen Abständen bei den Nachuntersuchungen einzusetzen ist. Weiterhin enthält das Informationspaket eine Patientenkarte, die das medizinische Fachpersonal Frauen im gebärfähigen Alter zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns aushändigen muss. Eine Behandlung mit Luspatercept darf nicht begonnen werden, wenn eine Frau schwanger ist. Luspatercept ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Patientinnen müssen während der Behandlung mit Luspatercept hochwirksame Verhütungsmittel anwenden. Wenn eine Patientin schwanger wird, ist Luspatercept abzusetzen. Die Behandlung mit Luspatercept ist abzubrechen, wenn Patientinnen und Patienten nach neun Wochen Behandlung (drei Dosen) mit der höchsten Dosis keine Reduktion der Transfusionslast verzeichnen, sofern keine anderen Erklärungen für das fehlende Ansprechen gefunden werden (z. B. Blutungen, Operation, andere Begleiterkrankungen), oder immer, wenn eine inakzeptable Toxizität auftritt.

4.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

Erwachsene mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit Ringsideroblasten, mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko, die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben oder dafür nicht geeignet sind

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Luspatercept	62 446,51 € – 124 893,02 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit einer Chelattherapie gemäß der Zulassung	patientenindividuell unterschiedlich

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. Oktober 2023)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

Sonstige GKV-Leistungen:

Bezeichnung der Therapie	Art der Leistung	Kosten/​ Einheit	Anzahl/​ Zyklus	Anzahl/​ Patientin bzw. Patient/​Jahr	Kosten/​ Patientin bzw. Patient/​Jahr
Zu bewertendes Arzneimittel
Luspatercept	Zuschlag für die Herstellung einer Reblozyl-haltigen parenteralen Lösung	81 €	1	17,4	1 409,40 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie
Bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit Erythrozyten­konzentraten	patientenindividuell unterschiedlich
Chelattherapie
Deferoxamin	Zuschlag für die Herstellung einer sonstigen parenteralen Lösung	54 €	patientenindividuell unterschiedlich

5.

Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit dem bewerteten Arzneimittel eingesetzt werden können

Im Rahmen der Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden die folgenden Feststellungen getroffen:

Erwachsene mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit Ringsideroblasten, mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko, die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben oder dafür nicht geeignet sind

–

Kein in Kombinationstherapie einsetzbarer Wirkstoff, der die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt.

Die Benennung von Kombinationen dient ausschließlich der Umsetzung des Kombinationsabschlags nach § 130e SGB V zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmern. Die getroffenen Feststellungen schränken weder den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum ein, noch treffen sie Aussagen über Zweckmäßigkeit oder Wirtschaftlichkeit.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 2. November 2023 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.