Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Luspatercept (Neubewertung eines Orphan Drugs nach Überschreitung der 30-Millionen-Euro-Grenze: β-Thalassämie, transfusionsabhängige Anämie)

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 2. November 2023 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/​22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 19. Oktober 2023 (BAnz AT 24.11.2023 B4) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:

Die Anlage XII wird wie folgt geändert:

1.

Die Angaben zu Luspatercept in der Fassung des Beschlusses vom 21. Januar 2021 zum Anwendungsgebiet β-Thalassämie (BAnz AT 26.02.2021 B2) werden aufgehoben.

2.

In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Luspatercept gemäß dem Beschluss vom 21. September 2023 nach Nummer 5 folgende Angaben angefügt:

Luspatercept

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 27. Februar 2023):

Reblozyl wird bei Erwachsenen angewendet für die Behandlung von Anämie, die mit transfusionsabhängiger und nicht-transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie verbunden ist.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 2. November 2023):

Reblozyl wird bei Erwachsenen angewendet für die Behandlung von Anämie, die mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie verbunden ist.

1.

Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Erwachsene mit transfusionsabhängiger Anämie, die mit einer β-Thalassämie verbunden ist

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Eine bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit einer Chelat­therapie gemäß der Zulassung, vorzugsweise als Monotherapie

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Luspatercept gegenüber einer bedarfsgerechten Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit einer Chelattherapie gemäß der Zulassung, vorzugsweise als Monotherapie:

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

Studienergebnisse nach Endpunkten:^*

Erwachsene mit transfusionsabhängiger Anämie, die mit einer β-Thalassämie verbunden ist

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↔	Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
Morbidität	↓	Nachteil im Endpunkt Gesamthospitalisierung.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
Nebenwirkungen	↓	Nachteile in den Endpunkten SUE und schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3); im Detail Nachteil bei UE Knochenschmerzen.
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

Doppelblinde, randomisierte Phase-III Studie BELIEVE:

–

Luspatercept + Best-Supportive-Care (BSC) vs. Placebo + BSC

–

Finaler Datenschnitt vom 5. Januar 2021 (Auswertungszeitpunkte: zu Woche 48; bis Entblindung)

Mortalität

Endpunkt	Luspatercept + BSC		Placebo + BSC		Intervention vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Relatives Risiko [95 %-KI] p-Werta
Gesamtmortalitätb
	224	1 (0,4)	112	1 (0,9)	0,50 [0,03; 7,92] 0,736c

Morbidität

Endpunkt	Luspatercept + BSC			Placebo + BSC			Intervention vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)		N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)		Relatives Risiko [95 %-KI] p-Werta ADr
Transfusionsvermeidung ≥ 24 Wochend
	224	5 (2,2)		112	0 (0)		5,52 [0,31; 99,03] 0,120c
Reduktion der Transfusionslast um ≥ 50 % über ≥ 24 Wochen im Vergleich zum Studienbeginn (ergänzend dargestellt)e
	224	40 (17,9)		112	1 (0,9)		20,02 [2,78; 144,31] 0,003 AD: 17 %
Gesamthospitalisierungc
	224	40 (17,9)		112	5 (4,5)		4,00 [1,62; 9,85] < 0,001 AD: 13,4 %
	No	Werte Studienbeginnp MW (SD)	Änderung zu Ent-blindung MW [95 %-KI]	No	Werte Studienbeginnp MW (SD)	Änderung zu Entblindung MW [95 %-KI]	MD [95 %-KI] p-Wert
Transfusionslast/​24 Wochen, stetige Analyse (ergänzend dargestellt)
	223	14,5 (3,6)	−2,35 [−2,75; −1,96]	111	14,8 (3,5)	0,43 [−0,12; 0,99]	−2,79 [−3,46; −2,12] < 0,001q

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt	Luspatercept + BSC		Placebo + BSC		Intervention vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Relatives Risiko [95 %-KI] p-Werta
SF-36v2 (Anteil Patientinnen und Patienten mit Verbesserung zu Woche 48)
körperlicher Summenscore (PCS)f, g	183	12 (6,6)	91	5 (5,5)	1,21 [0,44; 3,34] 0,714
psychischer Summenscore (MCS)g, i	183	17 (9,3)	91	7 (7,7)	1,20 [0,52; 2,77] 0,674
TranQoL (Anteil Patientinnen und Patienten mit Verbesserung zu Woche 48)
Gesamtscoreh, j	186	20 (10,8)	91	7 (7,7)	1,38 [0,61; 3,13] 0,436
körperliche Gesundheit	186	34 (18,3)	91	11 (12,1)	1,52 [0,81; 2,85] −
emotionale Gesundheit	186	33 (17,7)	91	10 (11,0)	1,60 [0,83; 3,10] −
Sexuelle Aktivität	Keine verwertbaren Datenk
familiäre Situation	186	35 (18,8)	91	12 (13,2)	1,43 [0,78; 2,61] −
Schule und Arbeit	186	39 (21,0)	90	21 (23,3)	0,90 [0,56; 1,45] −
Nebenwirkungenl
Endpunkt	Luspatercept + BSC		Placebo + BSC		Intervention vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Relatives Risiko [95 %-KI] p-Werta ADr
Unerwünschte Ereignisse (ergänzend dargestellt)
	223	216 (96,9)	109	102 (93,6)	–
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
	223	37 (16,6)	109	8 (7,3)	2,26 [1,09; 4,69] 0,029m AD: 9,3 %
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)n
	223	70 (31,4)	109	19 (17,4)	1,80 [1,15; 2,83] 0,011m AD: 14 %
Abbruch wegen UEs
	223	15 (6,7)	109	2 (1,8)	3,67 [0,85; 15,77] 0,080m
Knochenschmerzen (Preferred Term)
	223	44 (19,7)	109	9 (8,3)	2,39 [1,23; 4,67] 0,011m AD: 11,4 %

a	Falls nicht anders bezeichnet: Mantel-Haenszel-Methode adjustiert für geografische Region; KIs und p-Wert wurden mittels Normalapproximation berechnet.
b	Todesfälle wurden im Rahmen der UEs erhoben.
c	Berechnung des IQWIG: RR, KI (asymptotisch) und p-Wert (unbedingter exakter Test, CSZ-Methode)
d	Definiert als Anteil der Patientinnen und Patienten, die bis zur Entblindung der Studie über ≥ 24 Wochen keine Transfusion eines Erythrozytenkonzentrats benötigten.
e	Definiert als Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Reduktion der transfundierten Erythrozytenkonzentrate über ≥ 24 Wochen um ≥ 50 % im Vergleich zu Studienbeginn (basierend auf den 24 Wochen vor Therapiebeginn) im Zeitraum bis zur Entblindung der Studie.
f	Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Zunahme des Scores PCS um ≥ 9,4 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn zu Woche 48 bei einer Skalenspannweite von 7 bis 63. Höhere (zunehmende) Werte bedeuten eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
g	ergänzende Sensitivitätsanalysen des pharmazeutischen Unternehmers mit Ersetzung fehlender Werte als Non-Responder (RR [95 %-KI], p-Wert): PCS: 1,20 [0,43; 3,32], p = 0,731; MCS: 1,19 [0,51; 2,76], p = 0,691
h	Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Zunahme des Gesamtscores um ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn zu Woche 48 bei einer Skalenspannweite von 0 bis 100. Höhere (zunehmende) Werte bedeuten eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
i	Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Zunahme des Scores MCS um ≥ 9,6 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn zu Woche 48 bei einer Skalenspannweite von 6 bis 64. Höhere (zunehmende) Werte bedeuten eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
j	ergänzende Sensitivitätsanalyse des pharmazeutischen Unternehmers mit Ersetzung fehlender Werte als Non-Responder (RR [95 %-KI], p-Wert): Gesamtscore: 1,39 [0,61; 3,17], p = 0,431
k	Es gehen im Interventions- bzw. Vergleichsarm nur 31 % bzw. 33 % der randomisierten Patientinnen und Patienten in die Auswertung ein, die Daten sind daher nicht verwertbar.
l	Ereignisse, die ab dem Tag der 1. Dosis der Studienmedikation bis 9 Wochen nach der letzten Dosis auftraten
m	stratifiziert nach geografischer Region
n	Operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3; die Einteilung des Schweregrads von UEs, für die keine CTCAE-Kriterien definiert sind, erfolgte durch die Prüfärztin/​den Prüfarzt mittels einer 5-Punkte-Skala (Grad 1: mild; Grad 2: moderat; Grad 3: schwer; Grad 4: lebensbedrohlich; Grad 5: tödlich).
o	Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung berücksichtigt wurden, die Werte bei Studienbeginn können auf anderen Patientenzahlen basieren.
p	transfundierte Erythrozytenkonzentrate innerhalb von 24 Wochen basierend auf dem 24-Wochen-Intervall vor bzw. am Tag der 1. Dosis der Studienmedikation
q	ANCOVA Modell adjustiert nach geografischer Region und Baselinewert
r	AD, Absolute Differenz nur bei statistisch signifikantem Unterschied, eigene Berechnung
Verwendete Abkürzungen: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); KI = Konfidenzintervall; MCS = Mental Component Summary; MD = Mittelwertdifferenz; MW = Mittelwert; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; PCS = Physical Component Summary; SD = Standardabweichung; SF-36v2 = Short Form-36 Health Survey Version 2; SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TranQoL = Transfusion-dependent Quality of Life Questionnaire; UE = unerwünschtes Ereignis; vs. = versus

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten beziehungsweise Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Erwachsene mit transfusionsabhängiger Anämie, die mit einer β-Thalassämie verbunden ist

ca. 250 bis 330 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Reblozyl (Wirkstoff: Luspatercept) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 24. August 2023):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​reblozyl-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Luspatercept sollte durch in der Therapie von Patientinnen und Patienten mit hämatologischen Erkrankungen erfahrene Ärztinnen und Ärzte erfolgen.

Gemäß der Vorgaben der EMA hinsichtlich zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung ist seitens des pharmazeutischen Unternehmers Schulungsmaterial, welches Informationen für medizinisches Fachpersonal und für Patientinnen und Patienten inklusive Patientenausweis (nur für Frauen im gebärfähigen Alter) enthält, zur Verfügung zu stellen. Das Schulungsmaterial enthält unter anderem eine Checkliste für medizinisches Fachpersonal, die vor Beginn jeder Behandlung, bei jeder Verabreichung und dann in regelmäßigen Abständen bei den Nachuntersuchungen einzusetzen ist. Der Patientenausweis ist Frauen im gebärfähigen Alter zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns auszuhändigen. Eine Behandlung mit Luspatercept darf nicht begonnen werden, wenn eine Frau schwanger ist. Luspatercept ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Patientinnen und Patienten müssen während der Behandlung mit Luspatercept hochwirksame Verhütungsmittel anwenden. Wenn eine Patientin schwanger wird, ist Luspatercept abzusetzen.

Die Behandlung mit Luspatercept ist abzubrechen, wenn Patientinnen und Patienten nach neun Wochen Behandlung (drei Dosen) mit der höchsten Dosis keine Reduktion der Transfusionslast verzeichnen, sofern keine anderen Erklärungen für das fehlende Ansprechen gefunden werden (z. B. Blutungen, Operation, andere Begleiterkrankungen), oder immer, wenn eine inakzeptable Toxizität auftritt.

4.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

Erwachsene mit transfusionsabhängiger Anämie, die mit einer β-Thalassämie verbunden ist

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel
Luspatercept	62 446,51 € – 83 816,84 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie
Bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten in Kombination mit einer Chelattherapie gemäß der Zulassung	Patientenindividuell unterschiedlich

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. Oktober 2023)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

Sonstige GKV-Leistungen: Herstellung von applikationsfertigen Einheiten

Bezeichnung der Therapie	Art der Leistung	Kosten/​ Einheit	Anzahl/​ Patientin bzw. Patient/​Jahr	Kosten/​ Patientin bzw. Patient/​Jahr
Zu bewertendes Arzneimittel
Luspatercept	Zuschlag für die Herstellung einer Reblozyl-haltigen parenteralen Lösung	81 €	17,4	1 409,40 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie
Bedarfsgerechte Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten	Patientenindividuell unterschiedlich
Chelattherapie
Deferoxamin	Zuschlag für die Herstellung einer sonstigen parenteralen Lösung	54 €	Patientenindividuell unterschiedlich

5.

Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit dem bewerteten Arzneimittel eingesetzt werden können.

Im Rahmen der Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden die folgenden Feststellungen getroffen:

Erwachsene mit transfusionsabhängiger Anämie, die mit einer β-Thalassämie verbunden ist

–

Kein in Kombinationstherapie einsetzbares Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für das die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt sind.

Die Benennung von Kombinationen dient ausschließlich der Umsetzung des Kombinationsabschlags nach § 130e SGB V zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmern. Die getroffenen Feststellungen schränken weder den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum ein, noch treffen sie Aussagen über Zweckmäßigkeit oder Wirtschaftlichkeit.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 2. November 2023 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.