Bundesministerium für Gesundheit
Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Tisagenlecleucel
(Neubewertung nach Fristablauf: B-Zell-Lymphom, diffus großzelliges (DLBCL))
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 15. Februar 2024 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 1. Februar 2024 (BAnz AT 11.03.2024 B6) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:
Die Anlage XII wird wie folgt geändert:
- 1.
-
Die Angaben zu Tisagenlecleucel in der Fassung des Beschlusses vom 17. September 2020 (BAnz AT 28.10.2020 B4) werden aufgehoben.
- 2.
-
Der Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Tisagenlecleucel gemäß dem Beschluss vom 15. Februar 2024 zu dem Anwendungsgebiet: „zur Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten im Alter bis einschließlich 25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter (Rezidiv nach Transplantation oder zweites oder späteres Rezidiv) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL)“ nach Nummer 5 folgende Angaben angefügt:TisagenlecleucelAnwendungsgebiet (laut Zulassung vom 23. August 2018):Kymriah wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen TherapieAnwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 15. Februar 2024):
Siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung.
- 1.
-
Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der NachweiseTisagenlecleucel ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 erster Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.Der G-BA bestimmt gemäß dem 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), nach zwei oder mehr Linien einer systemischen TherapieAusmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Tisagenlecleucel:Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.Studienergebnisse nach Endpunkten:1Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), nach zwei oder mehr Linien einer systemischen TherapieStudie JULIET: einarmige, multizentrische Phase II-Studie, Datenschnitt 22. Dezember 2022LTFU: Langzeitnachbeobachtungsstudie, Datenschnitt 3. Mai 2022
Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte
Endpunktkategorie Effektrichtung/
VerzerrungspotentialZusammenfassung Mortalität n. b. Die Daten sind nicht bewertbar. Morbidität n. b. Die Daten sind nicht bewertbar. Gesundheitsbezogene Lebensqualität n. b. Die Daten sind nicht bewertbar. Nebenwirkungen n. b. Die Daten sind nicht bewertbar. Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine Daten vor.
n. b.: nicht bewertbarMortalität
Endpunkt Studie JULIET mit Ergänzung der LTFU N Mediane Überlebenszeit in Monaten
[95 %-KI]a
Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)Gesamtüberleben ITT-Population 167 8,2 [5,8; 11,7]
108 (64,7)Kaplan-Meier-Schätzer [95 %-KI]b zu Studienmonat 3 167 79,0 [71,6; 84,6] zu Studienmonat 6 167 56,8 [48,4; 64,4] zu Studienmonat 9 167 46,2 [37,9; 54,0] zu Studienmonat 12 167 41,0 [32,9; 48,9] zu Studienmonat 24 167 33,3 [25,6; 41,2] zu Studienmonat 36 167 29,4 [22,1; 37,2] zu Studienmonat 48 167 27,9 [20,7; 35,6] zu Studienmonat 60 167 25,5 [18,5; 33,1] Morbidität
Endpunkt Studie JULIET N Mediane Zeit in Monaten
[95 %-KI]
Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)Progressionsfreies Überleben (PFS)c – ergänzend dargestellt 167 4,8 [3,7; 5,3]
102 (61,1)Bestes Gesamtansprechen (ORR) – ergänzend dargestellt gemäß Bewertung durch IRC gemäß Bewertung
ärztliches PrüfpersonaldAnsprechrate
(CR + PR)167 36,5 [29,2; 44,3] 32,9 [k. A.] CR 167 45 (26,9) 39 (23,4) PR 167 16 (9,6) 16 (9,6) Lebensqualitäte
Endpunkt Studie JULIET N Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%) FACT-Lym Keine verwertbaren Daten SF-36 Keine verwertbaren Daten Nebenwirkungen
Endpunkt Chemotherapie
LymphozytendepletionInfusion
Tisagenlecleucel bis
Studienwoche 8Studienwoche 9 bis
Studienmonat 12N = 109 N = 115f N = 100f Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)Unerwünschte Ereignisse gesamt
(ergänzend dargestellt)90 (82,6) 115 (100) 71 (71) Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) 8 (7,3) 56 (48,7) 30 (30) unerwünschte Ereignisse CTCAE-Grad ≥ 3 50 (45,9) 98 (85,2) 51 (51) unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation führten 1 (0,9) –g –g SUE mit Inzidenz ≥ 5 % nach MedDRA-Systemorganklasseh Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystemsi – 12 (10,4) – Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort – 9 (7,8) 6 (6,0) Erkrankungen des Immunsystems – 31 (27,0) – Infektionen und
Infestationeni– 7 (6,1) 13 (13,0) Erkrankungen des Nervensystemsi – 7 (6,1) – Erkrankungen der Nieren und Harnwege – – – Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums – 8 (7,0) – Endpunkt Studie JULIET Chemotherapie
LymphozytendepletionInfusion
Tisagenlecleucel bis
Studienwoche 8Studienwoche 9 bis
Studienmonat 12N = 109 N = 115f N = 100f Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)Gesamt Grad 3/4j Gesamt Grad 3/4j Gesamt Grad 3/4j UE nach MedDRA-Systemorganklasseh (Inzidenz ≥ 10 % und UE CTCAE-Grad 3/4 mit Inzidenz ≥ 5 %) Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems 32 (29,4) 24 (22,0) 72 (62,6) 62 (53,9) 21 (21,0) 18 (18,0) Herzerkrankungen – – 24 (20,9) 8 (7,0) – – Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 38 (34,9) – 65 (56,5) 10 (8,7) 31 (31,0) 6 (6,0) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 27 (24,8) – 76 (66,1) 12 (10,4) 24 (24,0) 5 (5,0) Erkrankungen des Immunsystems – – 68 (59,1) 28 (24,4) – – Infektionen und
Infestationeni15 (13,8) – 43 (37,4) 22 (19,1) 41 (41,0) 18 (18,0) Untersuchungeni 40 (36,7) 32 (29,4) 75 (65,2) 61 (53,0) 34 (34,0) 22 (22,0) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 16 (14,7) 7 (6,4) 52 (45,2) 29 (25,2) 15 (15,0) 7 (7,0) Erkrankungen der Muskeln und des Bindegewebes – – 34 (29,6) – 23 (23,0) – Erkrankungen des Nervensystems – – 46 (40,0) 12 (10,4) 16 (16,0) 5 (5,0) Psychiatrische Erkrankungen – – 29 (25,2) 8 (7,0) – – Erkrankungen der Nieren und Harnwege – – 18 (15,7) 7 (6,1) – – Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums 12 (11,0) – 39 (33,9) 13 (11,3) 18 (18,0) – Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes – – 32 (27,8) – 12 (12,0) – Vaskuläre Erkrankungen – – 33 (28,7) 10 (8,7) – – Endpunkt Studie JULIET LTFU Chemotherapie
Lymphozyten-
depletionInfusion
Tisagenlecleucel
bis
Studienwoche 8Studienwoche 9
bis
Studienmonat 12Ab
Studienmonat 13N = 109 N = 115f N = 100f N = 47f N = 20l Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis
n (%)Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis
n (%)Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis
n (%)Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis
n (%)Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis
n (%)Gesamt Grad
3/4jGesamt Grad
3/4jGesamt Grad
3/4jGesamt Grad
3/4jGesamt Grad
3/4jUE von besonderem Interesse Wichtige identifizierte Risiken Zytokin-Freisetzungssyndrom 0c 0c 66
(57,4)26
(22,6)0c 0c 0c 0c k. A. k. A. Tumorlyse-Syndrom 0c 0c 2 (1,7) 2 (1,7) 0c 0c 0c 0c k. A. k. A. Infektionen 15 (13,8) 3
(2,8)43 (37,4) 22 (19,1) 41
(41,0)18 (18,0) 22 (46,8) 10 (21,3) 3
(15,0)1
(5,0)Hämatologische Störungen einschließlich Zytopenienk 48 (44,0) 44 (40,4) 88 (76,5) 85 (73,9) 32 (32,0) 29 (29,0) 11 (23,4) 8
(17,0)k. A. k. A. Verlängerte B-Zell-Depletion oder Agammaglobulinämie 0 0 7
(6,1)4
(3,5)13 (13,0) 4
(4,0)3
(6,4)0 2
(10,0)1
(5,0)Schwerwiegende
neurologische Ereignisse3
(2,8)1
(0,9)23 (20,0) 13 (11,3) 5
(5,0)3
(3,0)1
(2,1)1
(2,1)k. A. k. A. Wichtige potentielle Risikenl Zerebrale Ödeme 0c 0c 1
(0,9)0 0c 0c 0c 0c k. A. k. A. Neuauftreten oder Exazerbation von Autoimmunerkrankung 2
(1,8)1
(0,9)17 (14,8) 10
(8,7)8
(8)2
(2)5
(10,6)0 k. A. k. A. Sekundäre Malignitäten 1
(0,9)1
(0,9)1
(0,9)– 4
(4)3
(3)8
(17)6
(12,8)k. A. k. A. a Die mediane Überlebensdauer umfasst in der ITT-Population die Zeit von Studieneintritt bis zum Tod oder Zensierung. b Die Schätzer für 72, 78 und 84 Monate werden nicht berichtet, da die Anzahl an Personen unter Risiko (ITT: N = 7 bei 72 Monaten, N = 1 bei 78 Monaten) zu gering ist. c Angaben aus dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers d Angaben zum Ansprechen laut ärztlichem Prüfpersonal lagen lediglich für die FAS-Population vor. Wie für die ITT-Population wird angenommen, dass Personen, welche ohne Infusion aus der Studie ausschieden, kein Ansprechen zeigten. Der prozentuale Anteil wurde unter dieser Annahme berechnet. e Die Rücklaufquoten liegen zu allen Post-Baselinewerten bei < 70 % bezogen auf die Population mit Infusion (entspricht nicht der ITT). Informationen zu den Ursachen der geringen Rückläufe gibt der pharmazeutische Unternehmer nicht an. Die Daten werden daher nicht für die Nutzenbewertung herangezogen. f Angaben bezogen auf die FAS-Population: n = 115 in der Zeit von Infusion bis Studienwoche 8, n = 100 in der Zeit ab Studienwoche 9 bis Studienmonat 12. Personen, die im ersten Jahr nach Infusion einen Progress hatten, gingen in die sekundäre Nachbeobachtungsphase über, in der keine vollständige Erfassung der UE erfolgte. g Ein Therapieabbruch aufgrund von UE nach der Infusion ist nicht möglich, da Tisagenlecleucel durch eine einmalige Gabe verabreicht wird. h Bei mehreren Ereignissen einer/eines Studienteilnehmenden in einer bestimmten Systemorganklasse wurde dies als einmaliges Ereignis in der Systemorganklasse gezählt. i Es handelt sich um ein AESI oder um ein SOC, welches AESI enthält. j Der pharmazeutische Unternehmer stellt UE für die CTCAE-Grade 3 und 4 separat dar. Die gemeinsame Darstellung von UE der CTCAE-Grade 3/4 erfolgte durch eigene Berechnungen basierend auf Angaben des pharmazeutischen Unternehmers. k Der pharmazeutische Unternehmer gibt an, dass die Rubrik „hämatologische Störungen einschließlich Zytopenien“ aus den wichtigen potentiellen Risiken identisch ist mit der früher verwendeten Rubrik aus den potentiellen Risiken „Hämatologische Erkrankungen (inkl. Aplastischer Anämie und Knochenmarksversagen)“. l Wichtige potentielle Risiken „Entstehung von replikationskompetenten Lentiviren“, „Verschlechterung der Graft-versus-Host-Reaktion“, „Übertragung von Infektionserregern“, „Abnahme der Zellviabilität“ wurden für die Studie JULIET nicht berichtet. Es ist unklar, ob sie nicht erhoben wurden oder ob keine Ereignisse aufgetreten sind. Für die LTFU wurden keine wichtigen potentiellen Risiken berichtet. Verwendete Abkürzungen: AD = Absolute Differenz; CR = Komplette Remission; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); HR = Hazard Ratio; IRC = Unabhängiges Review-Komitee; KI = Konfidenzintervall; KM = Kaplan-Meier; LTFU = Langzeitnachbeobachtung; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; n. e. = nicht erreicht; vs. = versus - 2.
-
Anzahl der Patientinnen und Patienten beziehungsweise Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden PatientengruppenErwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapieca. 530 bis 1 200 Patientinnen und Patienten2
- 3.
-
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte AnwendungDie Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Kymriah (Wirkstoff: Tisagenlecleucel) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 16. November 2023):https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kymriah-epar-product-information_de.pdfGemäß den Vorgaben der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hinsichtlich zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung ist seitens des pharmazeutischen Unternehmers Schulungsmaterial und eine Patienten-Notfallkarte zur Verfügung zu stellen. Das Schulungsmaterial für sämtliches medizinisches Fachpersonal, welches Tisagenlecleucel verschreiben, abgeben und verabreichen soll, enthält Anweisungen zur Identifizierung, Behandlung und Überwachung des Zytokin-Freisetzungssyndroms und neurologischer Nebenwirkungen. Darüber hinaus beinhaltet es Anweisungen zum Auftauvorgang der Zellen, zur Verfügbarkeit von Tocilizumab am Behandlungsort, zur Bereitstellung relevanter Informationen für die Patienten und zur vollständigen und angemessenen Berichterstattung von Nebenwirkungen.Das Schulungsprogramm für Patienten soll über die Risiken des Zytokin-Freisetzungssyndroms und schwerwiegender neurologischer Nebenwirkungen aufklären sowie die Notwendigkeit erklären, die Symptome sofort dem behandelnden Arzt zu melden, für mindestens 4 Wochen nach der Infusion von Tisagenlecleucel in der Nähe der Behandlungseinrichtung zu bleiben und die Patienten-Notfallkarte immer bei sich zu tragen.Tisagenlecleucel muss in einer qualifizierten Behandlungseinrichtung angewendet werden. Für die Infusion von Tisagenlecleucel im vorliegenden Anwendungsgebiet finden die Maßnahmen zur Qualitätssicherung der Anwendung von CAR-T-Zellen bei B-Zell-Neoplasien Anwendung (ATMP-Qualitätssicherungs-Richtlinie, Anlage 1).
- 4.
-
TherapiekostenJahrestherapiekosten:
Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie
Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. Januar 2024)Sonstige GKV-Leistungen:
Bezeichnung
der TherapieArt der Leistung Kosten/
EinheitAnzahl/
ZyklusAnzahl/
Patientin
beziehungsweise Patient/JahrKosten/
Patientin
beziehungsweise
Patient/JahrLymphozytendepletion Cyclophosphamid Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung 100 € 3 3,0 300 € Fludarabin Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung 100 € 3 3,0 300 € - 5.
-
Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit dem bewerteten Arzneimittel eingesetzt werden könnenIm Rahmen der Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden die folgenden Feststellungen getroffen:
Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie
- –
-
Kein in Kombinationstherapie einsetzbares Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für das die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt sind.
Die Benennung von Kombinationen dient ausschließlich der Umsetzung des Kombinationsabschlags nach § 130e SGB V zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmern. Die getroffenen Feststellungen schränken weder den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum ein, noch treffen sie Aussagen über Zweckmäßigkeit oder Wirtschaftlichkeit.
Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 15. Februar 2024 in Kraft.
Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.
Berlin, den 15. Februar 2024
Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V
Der Vorsitzende
Prof. Hecken
- 1
- Daten aus der Dossierbewertung des G-BA (veröffentlicht am 1. Dezember 2023), sofern nicht anders indiziert.
- 2
- Es wird sich auf die relevante Patientenpopulation bezogen, welche für eine CAR-T-Zelltherapie oder Stammzelltransplantation infrage kommt.
- 3
- Es handelt sich ausschließlich um die Kosten für das Arzneimittel Kymriah.
- 4
- Da die Leukapherese Teil der Herstellung des Arzneimittels nach § 4 Absatz 14 AMG ist, fallen diesbezüglich keine weiteren Kosten für das zu bewertende Arzneimittel an.
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