Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Vosoritid (neues Anwendungsgebiet: Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre) vom: 16.05.2024

In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Vosoritid gemäß dem Beschluss vom 15. Februar 2024 nach Nummer 5 folgende Angaben angefügt:

Vosoritid

Neues Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 25. Oktober 2023):

Voxzogo wird für die Behandlung von Achondroplasie bei Patienten ab 4 Monaten angewendet, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind. Die Diagnose Achondroplasie sollte durch entsprechende Gentests bestätigt werden.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 16. Mai 2024):

Voxzogo wird für die Behandlung von Achondroplasie bei Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahren angewendet, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind.

1.

Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Best-Supportive-Care

Als „Best-Supportive-Care“ (BSC) wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Vosoritid gegenüber Best-Supportive-Care:

Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↔	In der Studie 206 (Kohorte 2 und 3) keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede, auch unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Kinder ≥ 2 Jahre.
Morbidität	↑	In der Studie 206 (Kohorte 2 und 3) keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede. Zudem Vorteil im Endpunkt „Körpergröße (z-Score)“ unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Kinder ≥ 2 Jahre.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	↔	In der Studie 206 (Kohorte 2 und 3) liegen keine bewertbaren Daten vor. Zudem keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Kinder ≥ 2 Jahre.
Nebenwirkungen	↔	In der Studie 206 (Kohorte 2 und 3) keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede. Im Detail Nachteil im spezifischen UE Reaktionen an der Injek­tionsstelle. Zudem keine relevanten Unterschiede unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Kinder ≥ 2 Jahre.
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter beziehungsweise relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

Studie BMN 111-206: RCT, Vosoritid + BSC vs. Placebo + BSC, Kinder im Alter von 0 bis < 5 Jahren (Kohorte 1: ≥ 24 bis < 60 Monate, Kohorte 2: ≥ 6 bis < 24 Monate, Kohorte 3: 0 bis < 6 Monate)

Relevante Teilpopulationen: Kinder ab 4 Monaten bis < 2 Jahre, entsprechend Kohorte 2 und Kohorte 3 (circa 51,6 % der Studienpopulation)

Mortalität

Endpunkt	Vosoritid + BSC		Placebo + BSC		Intervention versus Kontrolle
	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI]; p-Wertb
Gesamtmortalität (im Rahmen der UEs erhoben)
Kohorte 2	8	0 (0)	8	0 (0)	−
Kohorte 3	9	1 (11,1)	8	0 (0)	2,70 [0,13; 58,24]; 0,522

Morbidität

Endpunkt	Vosoritid + BSC			Placebo + BSC			Intervention versus Kontrolle
	Na	Werte Studien- beginn MW (SD)	Änderung zu Woche 52 LS MW [95 %-KI]	Na	Werte Studien- beginn MW (SD)	Änderung zu Woche 52 LS MW [95 %-KI]	MD [95%-KI]; p-Wert
Körpergröße (z-Score)
Kohorte 2	8	−3,39 (0,84)	0,02 [−0,38; 0,41]	8	−4,21 (1,24)	−0,19 [−0,58; 0,20]	0,21 [−0,37; 0,79]; 0,443c
Kohorte 3	9	−3,34 (0,34)	−0,68 [−1,21; −0,15]d	8	−2,65 (0,28)	−0,91 [−1,36; −0,45]d	0,23 [−0,45; 0,91]; 0,508c, d
Gesamt							0,22 [−0,22; 0,66]; 0,332e
Jährliche Wachstumsgeschwindigkeit [cm/​Jahr] (ergänzend dargestellt)
Kohorte 2	8	11,51 (4,66)	−2,36 [−3,22; −1,50]	8	10,55 (4,78)	−3,00 [−3,86; −2,13]	0,63 [−0,60; 1,87]; 0,280f
Kohorte 3	9	21,19 (0,93)	−9,34 [−10,78; −7,91]d	8	19,45 (2,67)	−10,14 [−11,48; −8,79]d	0,79 [−1,08; 2,67]; 0,407d, f
Gesamt							0,68 [−0,35; 1,71]; 0,197e
Verhältnis Ober- zu Unterkörpersegment (ergänzend dargestellt)
Kohorte 2	keine geeigneten Dateng
Kohorte 3	keine geeigneten Dateng
Körperproportionsverhältnisse der Extremitätenh (ergänzend dargestellt)
Kohorte 2	keine geeigneten Dateng
Kohorte 3	keine geeigneten Dateng
Funktionelle Selbstständigkeit (WeeFIM)i
Gesamtscore
Kohorte 2	7	32,3 (13,1)	14,7 (18,9)j	6	28,3 (13,5)	16,2 (14,6)j	−1,50 [−22,41; 19,41]; 0,877k
Kohorte 3	keine geeigneten Datenl
Selbstversorgung
Kohorte 2	7	10,1 (2,0)	3,0 (3,6)j	6	9,8 (2,4)	3,7 (2,3)j	−0,70 [−4,47; 3,07]; 0,691k
Kohorte 3	keine geeigneten Datenl
Mobilität
Kohorte 2	7	9,4 (5,4)	7,6 (7,8)j	6	9,4 (4,9)	7,0 (7,5)j	0,60 [−8,79; 9,99]; 0,891k
Kohorte 3	keine geeigneten Datenl
Kognition
Kohorte 2	7	12,7 (7,7)	4,1 (9,4)j	6	9,1 (6,4)	5,5 (7,6)j	−1,40 [−11,97; 9,17]; 0,776k
Kohorte 3	keine geeigneten Datenl

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt	Vosoritid + BSC			Placebo + BSC			Intervention versus Kontrolle
	Na	Werte Studien- beginn MW (SD)	Änderung zu Woche 52 LS MW [95 %-KI]	Na	Werte Studien- beginn MW (SD)	Änderung zu Woche 52 LS MW [95 %-KI]	MD [95%-KI]; p-Wert
ITQoL
Kohorte 2	keine geeigneten Dateng
Kohorte 3	keine geeigneten Dateng

Nebenwirkungen

Endpunkt	Vosoritid + BSC		Placebo + BSC		Intervention versus Kontrolle
	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI]; p-Wertb
UEs (ergänzend dargestellt)m
Kohorte 2	8	8 (100,0)	8	8 (100,0)	−
Kohorte 3	9	9 (100,0)	8	8 (100,0)	−

Endpunkt	Vosoritid + BSC		Placebo + BSC		Intervention versus Kontrolle
	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI]; p-Wertb
SUEsm
Kohorte 2	8	0 (0)	8	2 (25,0)	0,20 [0,01; 3,61]; 0,212
Kohorte 3	9	2 (22,2)	8	3 (37,5)	0,59 [0,13; 2,70]; 0,629
Gesamt					0,42 [0,11; 1,60]; 0,203n
schwere UEsm, o
Kohorte 2	8	0 (0)	8	0 (0)	−
Kohorte 3	9	2 (22,2)	8	3 (37,5)	0,59 [0,13; 2,70]; 0,629
Therapieabbrüche wegen UEs
Kohorte 2	8	0 (0)	8	0 (0)	−
Kohorte 3	9	0 (0)	8	0 (0)	−
Reaktionen an der Einstichstelle (HLT, UEs)p
Kohorte 2	8	8 (100,0)	8	4 (50,0)	1,89 [0,96; 3,70]; 0,028
Kohorte 3	9	9 (100,0)	8	6 (75,0)	1,32 [0,86; 2,02]; 0,145
Gesamt					1,54 [1,06; 2,26]; 0,025n

a	Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung berücksichtigt wurden, die Werte bei Studienbeginn können auf anderen Patientenzahlen basieren.
b	Berechnung des IQWiG von Effekt, KI (asymptotisch) und p-Wert (unbedingter exakter Test, CSZ-Methode). Im Fall von null Ereignissen in einem Studienarm wurde bei der Berechnung von Effekt und KI der Korrekturfaktor 0,5 in beiden Studienarmen verwendet. Diskrepanz zwischen p-Wert (exakt) und KI (asymptotisch) aufgrund unterschiedlicher Berechnungsmethoden.
c	LS-Mittelwerte und Differenz der LS-Mittelwerte aus ANCOVA mit den Kovariablen Behandlung, Geschlecht, Altersstratum, Baseline-Alter, Baseline-AGV und Baseline-z-Score Körpergröße
d	Gemäß Angaben des pharmazeutischen Unternehmers basierend auf zehn imputierten Datensätzen, es ist jedoch unklar, was der pharmazeutische Unternehmer mit Datensätzen meint. Anhand der in Modul 4 A vorgelegten Sensitivitätsanalysen ist zu erkennen, dass fehlende Werte eines Patienten beziehungsweise einer Patientin ersetzt wurden.
e	Berechnung des IQWiG: Metaanalyse mit festem Effekt (Verfahren mit inverser Varianz)
f	LS-Mittelwerte und Differenz der LS-Mittelwerte aus ANCOVA mit den Kovariablen Behandlung, Geschlecht, Altersstratum, Baseline-Alter und Baseline-AGV
g	Es liegen keine geeigneten Daten vor.
h	Oberarmlänge zu Unterarmlänge, Oberschenkellänge zu Länge von Knie bis Ferse, Oberschenkellänge zu Schienbeinlänge und Armspannweite zu Körpergröße im Stehen
i	Höhere (zunehmende) Werte bedeuten eine bessere funktionelle Selbstständigkeit; positive Effekte (Intervention minus Kontrolle) bedeuten einen Vorteil für die Intervention (Skalenspannweite Gesamtscore 18 bis 126).
j	MW (SD)
k	Effekt, KI und p-Wert: Berechnung des IQWiG (t-Test)
l	Der WeeFIM wurde bei Patientinnen und Patienten < 6 Monate nicht erhoben, somit liegen für die Kohorte 3 (0 bis < 6 Monate) aufgrund fehlender Werte zu Baseline keine geeigneten Daten vor.
m	Enthalten potenziell erkrankungsbezogene Ereignisse, in der vorliegenden Datensituation wird davon ausgegangen, dass dies die Ergebnisse zu SUEs und schweren UEs nicht relevant beeinflusst.
n	Berechnung des IQWiG: Metaanalyse mit festem Effekt (Verfahren nach Mantel und Haenszel)
o	Operationalisiert als CTCAE-Grad ≥ 3.
p	Die in beiden Kohorten am häufigsten aufgetretenen PT waren Erythem an der Injektionsstelle sowie Reaktion an der Injektionsstelle.
Verwendete Abkürzungen: AGV: Annualized Growth Velocity; ANCOVA: Kovarianzanalyse; BSC: Best-Supportive-Care; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); HLT: Begriff hoher Ebene; ITQoL: Infant and Toddler Quality of Life Questionnaire; KI: Konfidenzintervall; LS: Least Squares; MD: Mittelwertdifferenz; MW: Mittelwert; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SD: Standardabweichung; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; vs.: versus; WeeFIM: Pediatric Functional Independence Measure II; WHO: Weltgesundheitsorganisation

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten beziehungsweise Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

circa 35 bis 49 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Voxzogo (Wirkstoff: Vosoritid) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 2. April 2024):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​de/​documents/​product-information/​voxzogo-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Vosoritid muss durch in der Therapie mit Wachstumsstörungen oder skelettalen Dysplasien erfahrene Ärztinnen und Ärzte erfolgen.

4.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin beziehungsweise Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Vosoritid	225 680,60 €
Best-Supportive-Care	patientenindividuell unterschiedlich
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Best-Supportive-Care	patientenindividuell unterschiedlich

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Mai 2024)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

5.

Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit dem bewerteten Arzneimittel eingesetzt werden können

Im Rahmen der Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden die folgenden Feststellungen getroffen:

Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten bis < 2 Jahre mit Achondroplasie, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

Kein in Kombinationstherapie einsetzbares Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für das die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt sind.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 16. Mai 2024 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.