Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Patisiran (Neubewertung eines Orphan Drugs nach Überschreitung der 30 Millionen Euro-Grenze: Hereditäre Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie [Stadium 1 oder 2])

Die Anlage XII wird wie folgt geändert:

1.

Die Angaben zu Patisiran in der Fassung des Beschlusses vom 22. März 2019 (BAnz AT 17.04.2019 B3) werden aufgehoben.

2.

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Patisiran wie folgt ergänzt:

Patisiran

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 27. August 2018):

Onpattro wird zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 angewendet.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 16. Mai 2024):

Siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.

Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Erwachsene mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Tafamidis (nur bei hATTR-PN Stadium 1) oder Vutrisiran

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Patisiran gegenüber Vutrisiran:

Hinweis auf einen geringeren Nutzen

Studienergebnisse nach Endpunkten:^*

Erwachsene mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
Morbidität	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	∅	Es liegen keine Daten vor.
Nebenwirkungen	↓↓	Nachteil bei den Endpunkten SUEs, schwere UEs und im Detail bei spezifischen UEs.
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter beziehungsweise relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

Studie HELIOS-A: offene RCT; Patisiran vs. Vutrisiran über einen Zeitraum von 18 Monaten

Mortalität^a

Endpunkt	Patisiran		Vutrisiran		Patisiran versus Vutrisiran
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI]; p-Wertb
Gesamtmortalität	42	3 (7,1)	122	2 (1,6)	4,36 [0,75; 25,19]c; 0,078

Morbidität

Endpunkt	Patisiran			Vutrisiran			Patisiran versus Vutrisiran
	Nd	Werte Studien­beginn MW (SD)	Änderung zu Monat 18 LS MWe (SE)	Nd	Werte Studien­beginn MW (SD)	Änderung zu Monat 18 LS MWe (SE)	LS MD [95 %-KI]; p-Wertf
Norfolk QoL-DN Gesamtwertg	38	47,3 (29,9)	3,6 (2,9)	113	47,1 (26,3)	0,9 (1,7)	2,7 [−3,7; 9,2]; 0,401
Physische Funktionen/​ große Nervenfasern	38	23,0 (14,9)	2,1 (1,6)	113	23,1 (13,8)	−0,3 (0,9)	2,4 [−1,1; 5,9]
Alltagsaktivitäten	38	5,0 (5,6)	0,5 (0,6)	113	5,7 (5,7)	1,2 (0,4)	−0,7 [−2,0; 0,7]
Symptome	38	11,2 (7,3)	0,4 (0,8)	112	11,0 (6,1)	−0,4 (0,5)	0,7 [−1,0; 2,5]
Kleine Nervenfasern	38	5,1 (4,5)	0,8 (0,5)	113	4,6 (4,2)	0,9 (0,3)	0,0 [−1,1; 1,1]
Autonome Funktionen	38	3,0 (2,8)	−0,2 (0,3)	113	2,7 (2,9)	−0,5 (0,2)	0,3 [-0,4; 0,9]
10-MWT [m/​s]	38	1,01 (0,40)	−0,07 (0,04)	113	1,01 (0,39)	−0,03 (0,03)	−0,04 [−0,14; 0,06]; 0,441
Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VASh)	37	63,0 (16,1)	−5,3 (2,3)	112	64,5 (18,5)	−0,5 (1,3)	−4,8 [−9,9; 0,3]; 0,067
R-ODSh(ergänzend dargestellt)	38	34,0 (10,4)	−2,1 (0,9)	114	34,1 (11,0)	−1,8 (0,5)	−0,2 [−2,2; 1,7]; 0,809
mNIS +7 Gesamtwertg (ergänzend dargestellt)	36	57,7 (33,7)	1,4 (2,8)	115	60,6 (36,0)	0,7 (1,6)	0,77 [−5,44; 6,98]; 0,808
Endpunkt	Vutrisiran			Patisiran			Vutrisiran vs. Patisiran
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)		N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)		RR [95 %-KI]; p-Wertb
Hospitalisierungen aufgrund jeglicher Ursachea	42	17 (40,5)		122	31 (25,4)		1,59 [0,99; 2,57]; 0,067

Endpunkt	Patisiran					Vutrisiran
	N	Ver- besse- rungp n (%)	Stabili- sierungq n (%)	Ver- schlech- terungr n (%)	Fehlende Werte n (%)	N	Ver- besse- rungp n (%)	Stabili- sierungq n (%)	Ver- schlech- terungr n (%)	Fehlende Werte n (%)
FAP	42	1 (2,4)	36 (85,7)	1 (2,4)	4 (9,5)	122	5 (4,1)	101 (82,8)	9 (7,4)	7 (5,7)
PND	42	1 (2,4)	30 (71,4)	7 (16,7)	4 (9,5)	122	13 (10,7)	82 (67,2)	20 (16,4)	7 (5,7)

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

nicht erhobenⁱ

Nebenwirkungen^{a, j}

Endpunkt	Patisiran		Vutrisiran		Patisiran versus Vutrisiran
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI]; p-Wertb
UEsk (ergänzend dargestellt)	42	119 (97,5)	122	119 (97,5)	entfällt
SUEsk	42	41 (97,6)	122	32 (26,2)	1,63 [1,03; 2,59]; 0,045
schwere UEsk, l	42	18 (42,9)	122	19 (15,6)	2,45 [1,39; 4,30]; 0,002
Abbruch wegen UEs	42	16 (38,1)	122	3 (2,5)	2,91 [0,61; 13,84]; 0,174
Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion	Auswertung nicht geeignetm
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (SOC, schweres UEl)n	42	3 (7,1)	122	1 (0,8)	8,71 [0,93; 81,52]; 0,031o
Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUE)	42	8 (19,0)	122	9 (7,4)	2,58 [1,07; 6,26]; 0,034
Herzinsuffizienz (SMQ enger Umfang, SUE)	42	5 (11,9)	122	1 (0,8)	3,63 [1,02; 12,89]; 0,036
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, SUE)s	42	3 (7,1)	122	1 (0,8)	8,71 [0,93; 81,52]; 0,031
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SOC, SUE)t	42	4 (9,5)	122	1 (0,8)	11,62 [1,34; 101,06]; 0,008

a	während der 18-monatigen randomisierten Behandlungsphase Patisiran vs. Vutrisiran (bis Woche 84)
b	p-Wert: Berechnung des IQWiG, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode)
c	Effekt und KI: Berechnung des IQWiG
d	Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung berücksichtigt wurden; die Werte zu Studienbeginn basieren auf 120 bis 122 Personen im Interventionsarm und 41 bis 42 Personen im Kontrollarm
e	aus der MMRM-Auswertung
f	Effekt, KI und p-Wert: MMRM mit unstrukturierter Varianzmatrix, Wert zu Studienbeginn als stetige Kovariable, Behandlung, Visite, Genotyp, Alter bei Krankheitsbeginn und den NIS zu Baseline (< 50 vs. ≥ 50) als kategorielle Faktoren, Interaktionsterm Behandlung × Visite. Effekt bezieht sich auf die Veränderung gegenüber Studienbeginn zum Zeitpunkt 18 Monate.
g	Niedrigere Werte bedeuten geringe Symptomatik (Norfolk-QoL-DN: Skalenspannweite −4 bis 136; mNIS+7: Skalenspannweite 0 bis 304; NIS: Skalenspannweite 0 bis 244). Negative Effekte (Vutrisiran vs. Patisiran) bedeuten einen Vorteil für die Intervention.
h	Höhere Werte bedeuten einen besseren Gesundheitszustand (EQ-5D-5L VAS, Skalenspannweite 0 bis 100) beziehungsweise geringere Symptomatik (R-ODS, Skalenspannweite 0 bis 48). Positive Effekte (Vutrisiran vs. Patisiran) bedeuten einen Vorteil für die Intervention.
i	Der pU ordnet das Instrument Norfolk QoL-DN der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu.
j	relevanter Anteil an Ereignissen enthalten, die sowohl Nebenwirkungen als auch Symptome sein können
k	Ereignisse, deren PT den Begriff Amyloid oder Progression enthalten, sollten nicht berücksichtigt werden.
l	Schwere UEs sind operationalisiert als schwer oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Hospitalisierung oder längere Krankenhausaufenthalte angezeigt; beeinträchtigend; Einschränkung der Selbstversorgung im alltäglichen Leben (zum Beispiel Baden, An- und Ausziehen, Nahrungsaufnahme, Toilettengang, Einnahme von Medikamen­ten und nicht bettlägerig); oder lebensbedrohliche Konsequenzen; dringliche Intervention angezeigt; oder Tod aufgrund unerwünschter Ereignisse. Diese Definition entspricht im Wortlaut den Kriterien nach NCI CTCAE-Grad ≥ 3.
m	Die vom pU vorgelegte Auswertung ist nicht zur Nutzenbewertung geeignet, schwerwiegende Infusionsreaktionen werden jedoch in der Gesamtrate SUE berücksichtigt.
n	Enthaltene PTs sind „Sturz“, „Knöchelfraktur“ und „Fraktur des Fußes“. Das PT „Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion“ wurde vom pU nicht dem primären SOC „Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen“, sondern dem SOC „Erkrankungen des Immunsystems“ zugeordnet.
o	Diskrepanz zwischen p-Wert (exakt) und KI (asymptotisch) aufgrund unterschiedlicher Berechnungsmethoden
p	niedrigeres FAP-Stadium beziehungsweise niedrigerer PND-Wert zu Monat 18 im Vergleich zu Studienbeginn
q	gleiches FAP-Stadium beziehungsweise PND-Wert zu Monat 18 im Vergleich zu Studienbeginn
r	höheres FAP-Stadium beziehungsweise höherer PND-Wert zu Monat 18 im Vergleich zu Studienbeginn
s	Enthaltene PTs sind „Obstipation“ und „Lippenödem“.
t	Enthaltene PTs sind „Asthenie“, „generelle Verschlechterung des physischen Gesundheitszustands“, „Phlebitis an der Infusionsstelle“, „Brustkorbschmerz“, „Wärmegefühl“ und „schwellendes Gesicht“.
Verwendete Abkürzungen: 10-MWT: 10-Meter-Gehtest; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; KI: Konfidenzintervall; LS: Least Squares; MedDRA: Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: Gemischtes Modell mit Messwiederholungen; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; NCI: National Cancer Institute; NIS: Neuropathy Impairmement Score; Norfolk QoL-DN: Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy; PT: bevorzugter Begriff; SMQ: standardisierte MedDRA-Abfrage; SOC: Systemorganklasse; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten beziehungsweise Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Erwachsene mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2

circa 360 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Onpattro (Wirkstoff: Patisiran) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 9. Februar 2024):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​de/​documents/​product-information/​onpattro-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Patisiran sollte durch in der Therapie mit Amyloidose erfahrene Ärztinnen und Ärzte erfolgen.

4.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

Erwachsene mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin beziehungsweise Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Patisiran	435 300,50 €
zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:	229,67 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Tafamidis	150 075,47 €
Vutrisiran	300 961,08 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Mai 2024)

5.

Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit dem bewerteten Arzneimittel eingesetzt werden können

Im Rahmen der Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden die folgenden Feststellungen getroffen:

Erwachsene mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2

–

Kein in Kombinationstherapie einsetzbares Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für das die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt sind.

Die Benennung von Kombinationen dient ausschließlich der Umsetzung des Kombinationsabschlags nach § 130e SGB V zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmern. Die getroffenen Feststellungen schränken weder den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum ein, noch treffen sie Aussagen über Zweckmäßigkeit oder Wirtschaftlichkeit.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 16. Mai 2024 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.