Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Beclometason/Formoterol/Glycopyrronium (erstmalige Dossierpflicht: Asthma) vom: 05.08.2021

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um die Wirkstoffkombination Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium wie folgt ergänzt:

Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium

Anwendungsgebiet (laut Zulassung):

Wirkstärke 87/​5/​9 μg:

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die mit einer Kombination aus einem inhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamen Beta-2-Agonisten oder einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem langwirksamen Muskarin-Antagonisten nicht ausreichend eingestellt sind.

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Asthma, die mit einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem mitteldosierten inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist.

Wirkstärke 172/​5/​9 μg:

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Asthma, die mit einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem hochdosierten inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend eingestellt sind und bei ­denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 5. August 2021):

Wirkstärke 87/​5/​9 μg:

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Asthma, die mit einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem mitteldosierten inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist.

Wirkstärke 172/​5/​9 μg:

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Asthma, die mit einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem hochdosierten inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend eingestellt sind und bei ­denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist.

1.

Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

a)

Erwachsene mit Asthma, die mit einer mitteldosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

eine patientenindividuelle Therapieeskalation unter Berücksichtigung der Vortherapie, des Schweregrades der Erkrankung und der Symptomatik unter Auswahl von:

–

mitteldosiertes ICS und LABA und LAMA oder

–

hochdosiertes ICS und LABA

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie:

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

b)

Erwachsene mit Asthma, die mit einer hochdosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

–

hochdosiertes ICS und LABA und LAMA

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium gegenüber Beclometason/​Formoterol + Tiotropium:

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

a)

Erwachsene mit Asthma, die mit einer mitteldosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

Es liegen keine Daten vor.

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	∅	Es liegen keine Daten vor.
Morbidität	∅	Es liegen keine Daten vor.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	∅	Es liegen keine Daten vor.
Nebenwirkungen	∅	Es liegen keine Daten vor.
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

b)

Erwachsene mit Asthma, die mit einer hochdosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede
Morbidität	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	∅	Es liegen keine Daten vor.
Nebenwirkungen	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede Für SUE liegen keine verwertbaren Daten vor.
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

Studie TRIGGER: BDP/​Form/​Glyc vs. BDP/​Form + Tio

Mortalität

Endpunkt	BDP/​Form/​Glyc		BDP/​Form + Tio		BDP/​Form/​Glyc vs. BDP/​Form + Tio
	N	Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI]; p-Werta
Gesamtmortalität
	571	1 (0,2)	287	0 (0)	1,51 [0,06; 36,96]; 0,573

Morbidität

Endpunkt	BDP/​Form/​Glyc			BDP/​Form + Tio			BDP/​Form/​Glyc vs. BDP/​Form + Tio
	N	adjustierte jährliche Rate [95 %-KI]b		N	adjustierte jährliche Rate [95 %-KI]b		Ratenverhältnis [95 %-KI]; p-Wertb
schwere Asthmaexazerbationenc
	571	1 (0,2)		287	0 (0)		1,51 [0,06; 36,96]; 0,573
	N	Patienten mit Ereignis n (%)		N	Patienten mit Ereignis n (%)		RR [95 %-KI]; p-Werta
schwere Asthmaexazerbationenc(ergänzend dargestellt)
	571	119 (20,8)		287	47 (16,4)		1,27 [0,94; 1,73]; 0,128
	Nd	Werte Studien- beginn MW (SD)	Änderung MW [95 %-KI]	Nd	Werte Studien- beginn MW (SD)	Änderung MW [95 %-KI]	MD [95 %-KI]; p-Wert
Anteil an Asthmasymptomfreien Tagene (%)
	571	10,16 (23,09)	16,57 [14,30; 18,84]f	287	10,78 (26,58)	12,73 [9,51; 15,94]f	3,84 [−0,09; 7,78]; 0,055f
Gesundheitszustand (EQ-5D VASe)
	535	67,20 (13,51)	9,49 [8,47; 10,51]g	263	68,37 (14,31)	8,83 [7,38; 10,27]g	0,66 [−1,11; 2,43]; 0,464g

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Es wurden keine Daten erhoben.

Nebenwirkungen

Endpunkt	BDP/​Form/​Glyc		BDP/​Form + Tio		BDP/​Form/​Glyc vs. BDP/​Form + Tio
	N	Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI]; p-Werta
Unerwünschte Ereignisse (ergänzend dargestellt)
	571	410 (71,8)	287	210 (73,2)	–
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
	571	keine verwert­baren Datenh	287	keine verwert­baren Datenh
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen
	571	4 (0,7)	287	2 (0,7)	1,01 [0,19; 5,46]; > 0,999
MACEi
	571	3 (0,5)	287	0 (0)	3,52 [0,18; 68,00]; 0,268

a	Eigene Berechnung von RR, KI (asymptotisch) und p-Wert (unbedingter exakter Test, CSZ-Methode nach Martín Andrés und Silva Mato, 1994). Im Fall von 0 Ereignissen in einem Studienarm wurde bei der Berechnung von Effekt und KI der Korrekturfaktor 0,5 in beiden Studienarmen verwendet
b	adjustierte jährliche Raten mit KI (pro Behandlungsgruppe) sowie Ratenverhältnis mit KI und p-Wert (Gruppenvergleich): vermutlich negativ-binomial-Regression mit den Variablen Behandlung, Region und Anzahl Asthmaexazerbationen im vorherigen Jahr sowie logarithmierte Zeit, die die Patientin oder der Patient in der Studie war, als Offset
c	definiert als Verschlechterung der Asthmasymptomatik, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden für mindestens drei Tage notwendig machte
d	Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung berücksichtigt wurden, die Werte bei Studienbeginn können auf anderen Patientenzahlen basieren
e	Höhere (zunehmende) Werte bedeuten einen höheren Anteil symptomfreier Tage bzw. einen besseren Gesundheitszustand; positive Effekte (Intervention minus Kontrolle) bedeuten einen Vorteil für die Intervention
f	MW mit KI (mittlere Änderung im Studienverlauf pro Behandlungsgruppe) sowie MD mit KI und p-Wert: MMRM mit den Variablen Behandlung, Zeitraum zwischen den Visiten, Region und Wert der Run-in-Phase sowie den Interaktionen Behandlung x Zeitraum zwischen den Visiten und Wert der Run-in-Phase x Zeitraum zwischen den Visiten; Effekt bezieht sich auf die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Zeitraum zwischen den Visiten und der Run-in-Phase
g	MW mit KI (Änderung Studienende pro Behandlungsgruppe) sowie MD mit KI und p-Wert: MMRM mit den Variablen Behandlung, Visiten, Region und Wert zu Studienbeginn sowie den Interaktionen Behandlung x Visite und Wert zu Studienbeginn x Visite; Effekt bezieht sich auf die Differenz zwischen Studienende und Studienbeginn
h	keine verwertbaren Daten, da zu einem relevanten Anteil Ereignisse zum PT „Asthma“ erfasst sind
i	folgende UE wurden berücksichtigt: akuter Myokardinfarkt (akutes Konorarsyndrom, nicht tödlicher Myokardinfarkt), Schlaganfall (nicht tödlicher Schlaganfall), Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses (Herzstillstand, plötzlicher Tod), Arrhythmie (anhaltend supraventrikulär und anhaltend ventrikulär), Herzinsuffizienz
Verwendete Abkürzungen: BDP: Beclometason; Form: Formoterol; Glyc: Glycopyrronium; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire 5 Dimensions; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; MACE: Major adverse cardiovascular Event; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: Gemischtes Modell mit Messwiederholungen; MW: Mittelwert; N: Anzahl ­ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RR: relatives Risiko; SD: Standardabweichung; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; Tio: Tiotropium; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala; vs.: versus

2.

Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

a)

Erwachsene mit Asthma, die mit einer mitteldosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

b)

Erwachsene mit Asthma, die mit einer hochdosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

ca. 290 000 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European ­Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Trimbow (Wirkstoff: Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 19. Mai 2021):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​trimbow-epar-product-information_​de.pdf

4.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

a)

Erwachsene mit Asthma, die mit einer mitteldosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium 87 µg/​5 µg/​9 µg	1 022,97 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
eine patientenindividuelle Therapieeskalation unter Berücksichtigung der Vortherapie, des Schweregrades der Erkrankung und der Symptomatik unter Auswahl von:
Mitteldosierte ICS und LABA und LAMA
inhalative Corticosteroide (ICS, mitteldosiert)
Ciclesonid	95,63 €
langwirksame Beta-2-Sympathomimetika (LABA)
Formoterol	309,07 €
ICS/​LABA Fixkombinationen (mitteldosiert)
Salmeterol/​Fluticason	241,63 € − 369,95 €
Langwirksame Anticholinergika (LAMA)
Tiotropium	752,27 €
ODER
hochdosierte ICS und LABA
Inhalative Corticosteroide (ICS, hochdosiert)
Budesonid	140,31 €
langwirksame Beta-2-Sympathomimetika (LABA)
Formoterol	309,07 €
ICS/​LABA Fixkombinationen (hochdosiert)
Salmeterol/​Fluticason	495,51 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. Juli 2021)

b)

Erwachsene mit Asthma, die mit einer hochdosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium 172 µg/​5 µg/​9 µg	Kosten nicht nachvollziehbar, Packungspreis in der Lauer-Taxe nicht zu finden
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
hochdosiertes ICS und LABA und LAMA
Inhalative Corticosteroide (ICS, hochdosiert)
Budesonid	140,31 €
langwirksame Beta-2-Sympathomimetika (LABA)
Formoterol	309,07 €
ICS/​LABA Fixkombinationen (hochdosiert)
Salmeterol/​Fluticason	495,51 €
Langwirksame Anticholinergika (LAMA)
Tiotropium	752,27 €
ICS/​LABA/​LAMA Fixkombinationen (hochdosiert)
Indacaterol/​Glycopyrronium/​Mometason	1 131,82 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. Juli 2021)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

Der Beschluss tritt am Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des G-BA am 5. August 2021 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.