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Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Empagliflozin (neues Anwendungsgebiet: chronische Herzinsuffizienz)

Die RedaktionMittwoch, 02.03.20225 Min Lesezeit12

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Bundesministerium für Gesundheit

Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Empagliflozin
(neues Anwendungsgebiet: chronische Herzinsuffizienz)

Vom 6. Januar 2022

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 6. Januar 2022 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 20. Januar 2022 (BAnz AT 14.02.2022 B3) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:

In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Empagliflozin gemäß dem Beschluss vom 1. September 2016 nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:

Empagliflozin

Neues Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 17. Juni 2021):

Jardiance wird zur Behandlung von Erwachsenen mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion angewendet.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 6. Januar 2022):

siehe neues Anwendungsgebiet laut Zulassung

1.

Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Erwachsene mit einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Eine optimierte Standardtherapie zur Behandlung der symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz und der zugrundeliegenden Erkrankungen, wie z. B. Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie sowie der Begleitsymptome

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Empagliflozin gegenüber der optimierten Standardtherapie der symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz:

Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

Erwachsene mit einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↔	kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
Morbidität	↑	statistisch signifikanter Vorteil bei der Gesamthospitalisierung
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	↑	Verbesserung um ≥ 5 Punkte im KCCQ-OSS; kein statistisch signifikanter Unterschied für eine Verbesserung um ≥ 15 Punkte (entspricht 15 %)
Nebenwirkungen	↑	statistisch signifikanter Vorteil bei SUE sowie im Detail bei spezifischen UE
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

Studie EMPEROR-Reduced: Empagliflozin vs. Placebo (jeweils zusätzlich zur optimierten Standardtherapie²)

Mortalität

Endpunkt	Empagliflozin + optimierte Standardtherapie		Placebo + optimierte Standardtherapie		Intervention vs. Kontrolle
Endpunkt	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	HR [95 %-KI] p-Wert^a Absolute Differenz (AD)
Gesamtmortalität	1 863	k. A. 249 (13,4)	1 867	k. A. 266 (14,2)	0,92 [0,77; 1,10]; 0,354
Kardiovaskulärer Tod	1 863	k. A. 187 (10,0)	1 867	k. A. 202 (10,8)	0,92 [0,75; 1,12]; 0,413

Morbidität

Endpunkt	Empagliflozin + optimierte Standardtherapie		Placebo + optimierte Standardtherapie		Intervention vs. Kontrolle
Endpunkt	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	HR [95 %-KI] p-Wert^a Absolute Differenz (AD)
Gesamthospitalisierung
1. Ereignis	1 863	k. A. 688 (36,9)	1 867	k. A. 796 (42,6)	0,82 [0,74; 0,90]; < 0,001 AD = 5,7 %
ergänzend dargestellt
inklusive wiederholter Ereignisse	1 863	Anzahl Ereignisse 1 364	1 867	Anzahl Ereignisse 1 570	HR_JFM^b [0,75; 1,12]; 0,413
Myokardinfarkt (kombinierter Endpunkt)	1 863	k. A. 19 (1,0)	1 867	k. A. 18 (1,0)	1,04 [0,54; 1,98]; 0,917
nicht tödlich	1 863	k. A. 16 (0,9)	1 867	k. A. 16 (0,9)	0,98 [0,49; 1,96]; 0,945
tödlich	1 863	k. A. 3 (0,2)	1 867	k. A. 2 (0,1)	1,51 [0,25; 9,10]; 0,650
Schlaganfall (kombinierter Endpunkt)	1 863	k. A. 40 (2,1)	1 867	k. A. 35 (1,9)	1,13 [0,72; 1,78]; 0,591
nicht tödlich	1 863	k. A. 34 (1,8)	1 867	k. A. 24 (1,3)	1,40 [0,83; 2,37]; 0,206
tödlich	1 863	k. A. 6 (0,3)	1 867	k. A. 12 (0,6)	0,50 [0,19; 1,35]; 0,172
ergänzend dargestellt
Renale Morbidität (kombinierter Endpunkt)^c	1 863	k. A. 18 (1,0)	1 867	k. A. 33 (1,8)	0,52 [0,29; 0,92]; < 0,05 AD = 0,8 %
Anhaltende Reduktion der eGFR ≥ 50 %	1 863	k. A. 18 (1,0)	1 867	k. A. 22 (1,2)	k. A.
ESRD	1 863	k. A. 4 (0,2)	1 867	k. A. 9 (0,5)	k. A.
renaler Tod	1 863	k. A. 1 (0,1)	1 867	k. A. 2 (0,1)	k. A.

Endpunkt	Empagliflozin + optimierte Standardtherapie		Placebo + optimierte Standardtherapie		Intervention vs. Kontrolle
Endpunkt	N^d	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N^d	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI] p-Wert^e Absolute Differenz (AD)
Gesundheitszustand
EQ-5D VAS Verbesserung ≥ 15 Punkte^{f, g}	1 733	495 (28,6)	1 710	420 (24,6)	1,13 [1,02; 1,25]; 0,021 AD = 4,0 %

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt	Empagliflozin + optimierte Standardtherapie		Placebo + optimierte Standardtherapie		Intervention vs. Kontrolle
Endpunkt	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI] p-Wert^b Absolute Differenz (AD)
KCCQ-OSS Verbesserung ≥ 15 Punkte^f	1 740	445 (25,6)	1 709	402 (23,5)	1,06 [0,95; 1,19]; 0,264
Domänen (ergänzend dargestellt)
körperliche Einschränkung	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
Symptome (KCCQ-TSS)	1 740	466 (26,8)	1 709	396 (23,2)	1,11 [0,99; 1,23]
soziale Einschränkung	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
psychische Einschränkung	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
KCCQ-OSS Verbesserung ≥ 5 Punkte^h	1 740	876 (50,3)	1 709	800 (46,8)	1,07 [1,01; 1,14]; 0,035 AD = 3,5 %
Domänen (ergänzend dargestellt)
körperliche Einschränkung	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
Symptome (KCCQ-TSS)	1 740	812 (46,7)	1 709	751 (43,9)	1,04 [0,98; 1,12]; 0,217
soziale Einschränkung	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
psychische Einschränkung	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.

Nebenwirkungen

Endpunkt	Empagliflozin + optimierte Standardtherapie		Placebo + optimierte Standardtherapie		Intervention vs. Kontrolle
Endpunkt	N^a	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N^a	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RR [95 %-KI]; p-Wert^b Absolute Differenz (AD)
Gesamtraten
UE (ergänzend dargestellt)ⁱ	1 863	1 325 (71,1)	1 863	1 362 (73,1)	–
SUEⁱ	1 863	540 (29,0)	1 863	605 (32,5)	0,89 [0,81; 0,98]; 0,023 AD = 3,5 %
NYHA II	1 399	359 (25,7)	1 399	432 (30,9)	0,83 [0,74; 0,94]; 0,002 AD = 5,2 %
NYHA III/IV	464	181 (39,0)	464	173 (37,3)	1,05 [0,89; 1,23]; 0,683
Gesamt				Interaktion:	0,038^k
Abbruch wegen UE	1 863	322 (17,3)	1 863	328 (17,6)	0,98 [0,85; 1,13]; 0,855
Spezifische unerwünschte Ereignisse
Harnwegsinfektion (PT, UE)	1 863	69 (3,7)	1 863	72 (3,9)	0,96 [0,69; 1,32]; 0,866
Erkrankung der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse (SOC, UE)	1 863	57 (3,1)	1 863	49 (2,6)	1,16 [0,80; 1,69]; 0,533
Diabetische Ketoacidose (PT, UE)^j	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, SUEs)	1 863	71 (3,8)	1 863	107 (5,7)	0,66 [0,49; 0,89]; 0,006 AD = 1,9 %
Leber- und Gallenerkrankungen (SOC, SUEs)	1 863	16 (0,9)	1 863	30 (1,6)	0,53 [0,29; 0,98]; 0,040 AD = 0,7 %
Vorhofflimmern (PT, SUEs)	1 863	24 (1,3)	1 863	44 (2,4)	0,55 [0,33; 0,89]; 0,015 AD = 1,1 %
NYHA II	1 399	16 (1,1)	1 399	39 (2,8)	0,41 [0,23; 0,73]; 0,002 AD = 1,7 %
NYHA III/IV	464	8 (1,7)	464	5 (1,1)	1,60 [0,53; 4,85]; 0,530
Gesamt				Interaktion:	0,026^k

a	sofern nicht anders angegeben, HR, 95 %-KI und p-Wert: Cox-Proportional-Hazards-Modell; adjustiert bezüglich Region, Geschlecht, Alter, Diabetesstatus, LVEF und eGFR-Wert zu Studienbeginn
b	HR_JFM, 95 %-KI und p-Wert: Joint-Frailty-Modell; adjustiert bezüglich Region, Geschlecht, Alter, Diabetesstatus, LVEF und eGFR-Wert zu Studienbeginn; HR_JFM kann interpretiert werden als Behandlungseffekt auf die Rate der (wiederkehrenden) Hospitalisierungen
c	Der kombinierte Endpunkt umfasst anhaltende eGFR-Reduktion um ≥ 50 %, ESRD und renaler Tod. Die Einzelkomponente ESRD umfasst chronische Dialyse oder Nierentransplantation oder anhaltende eGFR < 15 ml/min/1,73 m².
d	Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität: fehlende Werte wurden mittels LOCF ersetzt (jeweils 27 % vs. 26 %)
e	Endpunkte der Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität: Log-Link-Poisson-Modell mit „robusten Varianzschätzern“; adjustiert bezüglich Region, Geschlecht, Alter, Diabetesstatus, LVEF, eGFR-Wert und dem Ausgangswert zu Studienbeginn; Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen: p-Wert: Berechnung des IQWiG (unbedingter exakter Test [CSZ-Methode nach Andrés et al., 1994).
f	definiert als eine Zunahme des Scores um ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Ausgangswert zu Woche 52 (Skalenspannweite: 0 – 100 Punkte)
g	Die vom pU vorgelegten Responderanalysen zum EQ-5D VAS mit einem Responsekriterium von 10 Punkten bzw. 7 Punkten sind in Anhang der Nutzenbewertung des IQWiG ergänzend dargestellt
h	definiert als eine Zunahme des Scores um ≥ 5 Punkte im Vergleich zum Ausgangswert zu Woche 52 (Skalenspannweite: 0 – 100 Punkte)
i	ohne Berücksichtigung folgender (erkrankungsbezogener) Ereignisse: Tod jeglicher Ursache, Hospitalisierung aufgrund von einer Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, nicht tödliche transitorische ischämische Attacke, Vorhofflimmern (schwerwiegend), Akutes Nierenversagen (schwerwiegend), Instabile Angina Pectoris
j	In Modul 4 A liegen für diesen Endpunkt keine Daten vor, da das Ereignis bei weniger als 1 % der Patientinnen und Patienten pro Behandlungsarm aufgetreten ist
k	Breslow-Day-Test auf Homogenität der Odds Ratios
Verwendete Abkürzungen: AD: Absolute Differenz; eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; EQ-5D: European Quality of Life – 5 Dimensions; ESRD: Nierenerkrankung im Endstadium; HR: Hazard Ratio; JFM: Joint-Frailty-Modell; k. A.: keine Angabe; KCCQ: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; KI: Konfidenzintervall; LOCF: Last Observation carried forward; LVEF: linksventrikuläre Ejektionsfraktion; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; OSS: Overall Summary Score; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; TSS: Total Symptom Score; VAS: visuelle Analogskala

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Erwachsene mit einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

ca. 2 061 700 bis 2 273 000 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Jardiance (Wirkstoff: Empagliflozin) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 24. November 2021):
https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/jardiance-epar-product-information_de.pdf

4.

Therapiekosten

Erwachsene mit einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

Jahrestherapiekosten:

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Empagliflozin	659,15 €
+ optimierte Standardtherapie	patientenindividuell unterschiedlich
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
optimierte Standardtherapie	patientenindividuell unterschiedlich

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Dezember 2021)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 6. Januar 2022 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.

Berlin, den 6. Januar 2022

Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V

Der Vorsitzende
Prof. Hecken

¹: Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG (A21-93) und dem Addendum (A21-93), sofern nicht anders indiziert.
²: Im Sinne einer patientenindividuellen Therapie der Herzinsuffizienz durch den Einsatz von ACE-Hemmern, Angiotensin II Rezeptorblockern (ARB), Sacubitril/Valsartan, Betablockern, Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA), Diuretika, einschließlich der Behandlung weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten