Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Daratumumab (Neubewertung aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse: Multiples Myelom, neu diagnostiziert, Patienten für autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet, Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason)
Bundesministerium für Gesundheit
Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Daratumumab
(Neubewertung aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse:
Multiples Myelom, neu diagnostiziert, Patienten für autologe Stammzelltransplantation
nicht geeignet, Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason)
Vom 18. März 2022
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 18. März 2022 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 17. Februar 2022 (BAnz AT 30.03.2022 B1) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:
I.
Die Anlage XII wird wie folgt geändert:
- 1.
-
Die Angaben zu Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason in der Fassung des Beschlusses vom 20. August 2020 (BAnz AT 08.10.2020 B4) werden aufgehoben.
- 2.
-
In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Daratumumab gemäß dem Beschluss vom 3. Februar 2022 nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:DaratumumabNeues Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 19. November 2019):Daratumumab ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 18. März 2022):
Daratumumab ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
- 1.
-
Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen VergleichstherapieErwachsene mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
- –
-
Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison
oder
- –
-
Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison
oder
- –
-
Bortezomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
- –
-
Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison
oder
- –
-
Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason
oder
- –
-
Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason [nur für Patientinnen und Patienten mit einer peripheren Polyneuropathie oder einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer peripheren Polyneuropathie; vgl. Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie]
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid und Dexamethason:Anhaltspunkt für einen beträchtlichen ZusatznutzenStudienergebnisse nach Endpunkten:Erwachsene mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sindZusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte
Endpunktkategorie Effektrichtung/
VerzerrungspotentialZusammenfassung Mortalität ↑ Vorteil im Gesamtüberleben Morbidität ↑ Vorteile in den Endpunkten Schmerzen und Dyspnoe Gesundheitsbezogene Lebensqualität ↑ Vorteile in den Endpunkten körperliche Funktion und soziale Funktion Nebenwirkungen ↓ Nachteil im Endpunkt schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3), Vor- und Nachteile im Detail in einzelnen spezifischen UE Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.: nicht bewertbarGesamtpopulationStudiendesign: randomisiert, offen, zweiarmigMortalität
Endpunkt Daratumumab +
Lenalidomid +
DexamethasonLenalidomid +
DexamethasonIntervention vs.
KontrolleN Mediane Zeit bis
zum Ereignis in
Monaten[95 %-KI] Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)N Mediane Zeit bis
zum Ereignis in
Monaten[95 %-KI] Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)HR[95 %-KI] p-Wert
Absolute
Differenz (AD)aGesamtüberleben 368 n. e.
117 (31,8)369 n. e.[55,69; n. b.] 156 (42,3) 0,68[0,53; 0,86] 0,001 Morbidität
Endpunkt Daratumumab +
Lenalidomid +
DexamethasonLenalidomid +
DexamethasonIntervention vs.
KontrolleN Mediane Zeit bis
zum Ereignis in
Monaten[95 %-KI] Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)N Mediane Zeit bis
zum Ereignis in
Monaten[95 %-KI] Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)HR[95 %-KI] p-Wert
Absolute
Differenz (AD)aProgressionsfreies Überleben (PFS)b 368 n. e.[54,80; n. e.] 160 (43,5) 369 34,43[29,57; 39,16] 217 (58,8) 0,54[0,43; 0,66] < 0,0001 Krankheitssymptomatik – Zeit bis zur Verschlechterungc Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 Fatigue 368 4,86[4,70; 7,52] 237 (64,4) 369 4,80[4,63; 7,49] 225 (61,0) 0,85[0,71; 1,02] 0,086 Übelkeit und
Erbrechen368 38,70[26,68; n. b.] 159 (43,2) 369 30,55[21,32; 53,49] 145 (39,3) 0,92[0,73; 1,16] 0,478 Schmerz 368 39,42[27,20; 54,51] 164 (44,6) 369 17,97[10,78; 27,27] 168 (45,5) 0,69[0,56; 0,86] < 0,001
21,45 MonateDyspnoe 368 29,01[21,22; 40,84] 185 (50,3) 369 15,74[10,25; 22,08] 177 (48,0) 0,78[0,63; 0,96] 0,019
13,27 MonateSchlaflosigkeit 368 16,92[10,15; 29,18] 196 (53,3) 369 16,46[10,19; 27,76] 171 (46,3) 0,94[0,77; 1,16] 0,588 Appetitverlust 368 40,28[27,66; n. b.] 162 (44,0) 369 26,02[11,53; 32,26] 161 (43,6) 0,81[0,65; 1,01] 0,056 Verstopfung 368 21,68[10,48; 33,77] 180 (48,9) 369 16,13[7,72; 26,74] 173 (46,9) 0,84[0,68; 1,04] 0,117 Diarrhö 368 15,70[10,25; 16,33] 235 (63,9) 369 10,64[9,96; 15,97] 211 (57,2) 0,95[0,79; 1,15] 0,627 Gesundheitszustand EQ-5D VAS (Zeit bis zur Verschlechterung)d ≥ 7 Punkte 368 17,41[10,15; 26,97] 198 (53,8) 369 10,28[7,52; 17,02] 191 (51,8) 0,82[0,67; 1,01] 0,062 ≥ 10 Punkte 368 22,60[15,70; 33,54] 186 (50,5) 369 15,70[9,27; 24,31] 178 (48,2) 0,84[0,68; 1,03] 0,101 ≥ 15 Punkte 368 53,26[39,23; n. b.] 146 (39,7) 369 39,62[30,09; 53,49] 127 (34,4) 0,92[0,72; 1,17] 0,477 Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Endpunkt Daratumumab +
Lenalidomid +
DexamethasonLenalidomid +
DexamethasonIntervention vs.
KontrolleN Mediane Zeit bis
zum Ereignis in
Monaten[95 %-KI] Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)N Mediane Zeit bis
zum Ereignis in
Monaten[95 %-KI] Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)HR[95 %-KI] p-Wert
Absolute
Differenz (AD)aGesundheitsbezogene Lebensqualität – Zeit bis zur Verschlechterungc Globaler Gesundheitszustand und Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 globaler Gesundheitsstatus 368 26,78[17,51; 39,79] 182 (49,5) 369 21,26[11,37; 28,68] 167 (45,3) 0,87[0,71; 1,08] 0,213 körperliche Funktion 368 45,47[27,76; n. b.] 162 (44,0) 369 21,52[12,75; 33,51] 165 (44,7) 0,77[0,62; 0,96] 0,022
23,95 MonateRollenfunktion 368 10,22[7,33; 18,17] 209 (56,8) 369 10,19[6,80; 15,70] 193 (52,3) 0,92[0,76; 1,12] 0,411 emotionale Funktion 368 46,09[32,59; n. b.] 156 (42,4) 369 32,23[16,53; 45,60] 144 (39,0) 0,84[0,67; 1,06] 0,146 kognitive Funktion 368 7,98[7,42; 15,70] 237 (64,4) 369 10,15[7,52; 11,56] 200 (54,2) 0,95[0,78; 1,14] 0,565 soziale Funktion 368 10,68[7,49; 21,19] 209 (56,8) 369 7,52[4,83; 10,41] 203 (55,0) 0,82[0,67; 0,99] 0,045
3,16 MonateNebenwirkungen
Endpunkt Daratumumab +
Lenalidomid +
DexamethasonLenalidomid +
DexamethasonIntervention vs.
KontrolleN Mediane Zeit bis
zum Ereignis in
Monaten[95 %-KI] Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)N Mediane Zeit bis
zum Ereignis in
Monaten[95 %-KI] Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)HR[95 %-KI] p-Wert
Absolute
Differenz (AD)aUnerwünschte Ereignisse (UE) (ergänzend dargestellt) 364 0,03[n. b.] 364 (100) 365 0,20[0,13; 0,26] 363 (99,5) – Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) 364 12,85[7,56; 16,46] 281 (77,2) 365 9,82[7,62; 12,71] 257 (70,4) 0,93[0,79; 1,11] 0,434 Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) 364 0,72[0,69; 1,08] 350 (96,2) 365 1,91[1,64; 2,86] 324 (88,8) 1,37[1,17; 1,60] < 0,001
1,19 MonateAbbruch wegen UEe 364 40,44[32,46; 48,16] 176 (48,4) 365 48,10[37,88; n. b.] 131 (35,9) 1,18[0,94; 1,48] 0,162 Spezifische unerwünschte Ereignisse Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion Auswertung nicht geeignetf Schüttelfrost (PT, UE) 364 n. e.
49 (13,5)365 n. e.
6 (1,6)8,07[3,46; 18,86] < 0,001 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UE)g 364 4,63[2,79; 7,29] 267 (73,4) 365 19,38[12,71; 31,31] 179 (49,0) 1,82[1,50; 2,20] < 0,001
14,75 MonateInfektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUE) 364 n. e.[45,60; n. b.] 149 (40,9) 365 n. e.
98 (26,8)1,32[1,02; 1,71] 0,036 Neutropenie (PT, schwere UE) 364 23,75[12,95; 39,49] 197 (54,1) 365 n. e.[40,41; n. b.] 135 (37,0) 1,60[1,28; 1,99] < 0,001 Anämie (PT, schwere UE) 364 n. e.
61 (16,8)365 n. e.
79 (21,6)0,61[0,43; 0,85] 0,004 Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UE) 364 n. e.
20 (5,5)365 n. e.
35 (9,6)0,51[0,29; 0,88] 0,016 a Angabe zur absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikantem Unterschied; eigene Berechnung b Daten aus: Dossier zu Daratumumab Modul 4A vom 30. September 2021 c Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung definiert als Zunahme (Symptomatik) bzw. Abnahme (gesundheitsbezogene Lebensqualität) des Scores um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn (Skalenspannweite 0 bis 100) und unter Einbezug des Todes wegen Krankheitsprogression. d Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung definiert als Abnahme des Scores um ≥ 7, ≥ 10 bzw. ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn (Skalenspannweite 0 bis 100) und unter Einbezug des Todes wegen Krankheitsprogression. e operationalisiert als Abbruch mindestens 1 Wirkstoffkomponente f Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Auswertung ist nicht geeignet, die dem Endpunkt zugrunde liegenden Ereignisse sind jedoch zusätzlich über die spezifischen UEs erfasst. g darin enthalten sind unter anderem die PTs Husten, Dyspnoe, Schmerzen im Oropharynx, Rhinorrhoe, Giemen, Rachenreizung und Bronchospasmus Verwendete Abkürzungen: AD = Absolute Differenz; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); EORTC QLQ-C30 = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30; EQ-5D = EuroQoL 5 Dimensionen Questionnaire; HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; n. e. = nicht erreicht; PT = bevorzugter Begriff; SOC = Systemorganklasse; VAS = visuelle Analogskala; vs. = versus - 2.
-
Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden PatientengruppenErwachsene mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sindca. 3 470 bis 3 670 Patientinnen und Patienten
- 3.
-
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte AnwendungDie Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Darzalex (Wirkstoff: Daratumumab) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 4. Januar 2022):https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_de.pdfDie Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Daratumumab soll durch in der Therapie von Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom erfahrene Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie erfolgen.Gemäß der Vorgaben der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hinsichtlich zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung sind seitens des pharmazeutischen Unternehmers Schulungsmaterial und ein Patientenausweis zur Verfügung zu stellen. Das Schulungsmaterial für das medizinische Fachpersonal und Blutbanken enthält Anweisungen zum Umgang mit den durch Daratumumab bedingten Risiken für Interferenzen mit Blutgruppenbestimmungen (indirekter Antihumanglobulintest bzw. Coombs-Test). Die durch Daratumumab induzierten Interferenzen mit Blutgruppenbestimmungen können bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion des Arzneimittels bestehen; daher soll das medizinische Fachpersonal die Patientinnen und Patienten darauf hinweisen, ihren Patientenausweis bis 6 Monate nach Behandlungsende mit sich zu tragen.
- 4.
-
TherapiekostenJahrestherapiekosten:
Erwachsene mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind
Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/Patientin bzw. Patient Zu bewertendes Arzneimittel: Daratumumab 133 585,38 € + Lenalidomid 46 454,98 € + Dexamethason 186,23 € Gesamt: 180 226,59 € zusätzlich notwendige GKV – Kosten 333,38 € – 334,05 € Zweckmäßige Vergleichstherapie: Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison Daratumumab 123 711,68 € Bortezomib 37 653,55 € Melphalan 313,39 € Prednison 71,28 € Gesamt: 161 749,90 € zusätzlich notwendige GKV – Kosten 293,09 € – 293,72 € Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison Bortezomib 49 426,37 € Melphalan 313,39 € Prednison 95,04 € Gesamt: 49 834,79 € Bortezomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason Induktion Bortezomib 31 134,72 € Lenalidomid 19 058,45 € Dexamethason 153,68 € Folgebehandlung Lenalidomid 25 014,22 € Dexamethason 104,29 € Gesamt: 75 465,36 € zusätzlich notwendige GKV – Kosten 106,40 € Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison Thalidomid 25 324,74 € Melphalan 348,21 € Prednison 128,95 € Gesamt: 25 801,91 € Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason Lenalidomid 46 454,98 € Dexamethason 195,13 € Gesamt: 46 650,11 € zusätzlich notwendige GKV – Kosten 106,40 € Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason Bortezomib 67 718,02 € Cyclophosphamid 1 144,40 € Dexamethason 518,46 € Gesamt: 69 380,88 € Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. März 2022)Sonstige GKV-Leistungen:
Bezeichnung
der TherapieArt der Leistung Kosten/
EinheitAnzahl/
ZyklusAnzahl/
Patientin bzw.
Patient/JahrKosten/
Patientin bzw.
Patient/JahrZu bewertendes Arzneimittel Daratumumab
(in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason)Daratumumab:
Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit
monoklonalen Antikörpern71 € 1 23 1 633,00 € Zweckmäßige Vergleichstherapie Daratumumab (in Kombination mit, Bortezomib, Melphalan und Prednison) Bortezomib:
Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung81 € 4 – 8 38,7 3 134,70 € Daratumumab:
Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern71 € 2 – 6 21,3 1 512,30 € Bortezomib (in Kombination mit Melphalan und Prednison) Bortezomib:
Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung81 € 4 – 8 50,8 4 114,80 € Bortezomib (in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason) Bortezomib: Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung 81 € 4 32 2 592,00 € Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason Bortezomib: Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung 81 € 4 69,6 5 637,60 € Cyclophosphamid: Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung 81 € 1 17,4 1 409,40 €
II.
Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 18. März 2022 in Kraft.
Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.
Berlin, den 18. März 2022
Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V
Der Vorsitzende
Prof. Hecken
- 1
- Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG (A21-126) und dem Addendum (A22-27), sofern nicht anders indiziert.
- 2
- Datenschnitt 19. Februar 2021
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