Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 2 Jahre)

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Vosoritid wie folgt ergänzt:

Vosoritid

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 26. August 2021):

Voxzogo wird für die Behandlung von Achondroplasie bei Patienten ab 2 Jahren angewendet, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind. Die Diagnose Achondroplasie sollte durch entsprechende Gentests bestätigt werden.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 18. März 2022):

siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung

1.

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise

Vosoritid ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/​2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 erster Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.

Der G-BA bestimmt gemäß dem 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.

Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie ab 2 Jahren, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Vosoritid:

Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie ab 2 Jahren, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↔	Es traten keine Todesfälle auf.
Morbidität	↑	Vorteil bei „Körpergröße (z-Score)“.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	↔	Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
Nebenwirkungen	↔	Insgesamt kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

Studie BMN 111-301: Vosoritid vs. Placebo bei Kindern und Jugendlichen zwischen 5 bis 17 Jahren

Mortalität

Endpunkt	Vosoritid		Placebo		Intervention vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Effektschätzer [95 %-KI] p-Wert
Gesamtüberleben
Es traten keine Todesfälle auf.

Morbidität

Endpunkt	Vosoritid		Placebo		Intervention vs. Kontrolle
	N	MW (SD) Median (min; max) LS Mean [95 %-KI]	N	MW (SD) Median (min; max) LS Mean [95 %-KI]	LS Meanb,c [95 %-KI] p-Wert	Effektschätzer [95 %-KI]
Veränderung der Stehhöhe (z-Score)
Deutsche Referenzpopulationa
Z-Score zu Baseline	60		61
MW (SD)		–5,69 (1,11)		–5,68 (1,09)	–	–
Median (min; max)		–5,84 (–7,7; –1,4)		–5,51 (–8,4; –3,3)
Z-Score zu Woche 52	60		61
Mittelwert (SD)		–5,39 (1,11)		–5,66 (1,05)
Median (min; max)		–5,44 (–7,6; –1,3)		–5,59 (–8,1; –3,5)
LS Meanc,d [95 %-KI]		0,28 [0,20; 0,35]		–0,01 [–0,09; 0,07]	0,28 [0,19; 0,37] < 0,0001	k. A.
US-amerikanische Referenzpopulation
Z-Score zu Baseline	60		61
MW (SD)		–5,13 (1,11)		–5,14 (1,07)	–	–
Median (min; max)		–5,27 (–7,7; –1,1)		–5,15 (–7,9; –2,7)
Z-Score zu Woche 52	60		61
Mittelwert (SD)		–4,89 (1,09)		–5,14 (1,09)
Median (min; max)		–4,86 (–7,5; –1,1)		–5,11 (–7,8; –2,8)
LS Meanc, d [95 %-KI]		0,27 [0,18; 0,36]		–0,01 [–0,10; 0,09]	0,28 [0,17; 0,39] < 0,0001	Hedges‘ g 0,76 [0,39; 1,13]
Wachstumsgeschwindigkeit (AGV) [cm/​Jahr] (ergänzend dargestellt)
AGV zu Baseline	60		61
MW (SD)		4,26 (1,53)		4,06 (1,20)	–	–
Median (min; max)		4,14 (−0,1; 6,9)		4,13 (1,5; 6,7)
AGV zu Woche 52	60		61
Mittelwert (SD)		5,61 (1,05)		3,94 (1,07)
Median (min; max)		5,75 (2,3; 8,4)		3,97 (1,3; 6,5)
LS Meanc, d [95 %-KI]		1,71 [1,40; 2,01]		0,13 [−0,18; 0,45]	1,57 [1,22; 1,93] < 0,0001	Hedges‘ g 1,28 [0,89; 1,68]
Verhältnis von Körpersegmenten (ergänzend dargestellt)
Verhältnis von oberem zu unterem Körpersegment
Wert zu Baseline	60		61
MW (SD)		1,98 (0,20)		2,01 (0,21)
Median (min; max)		2,01 (1,3; 2,3)		1,99 (1,5; 2,6)	–	–
Wert zu Woche 52	60		61
Mittelwert (SD)		1,95 (0,20)		1,98 (0,18)
Median (min; max)		1,97 (1,3; 2,3)		1,96 (1,6; 2,4)
LS Meanc, d [95 %-KI]		–0,03 [−0,06; 0,00]		–0,02 [–0,05; 0,01]	−0,01 [−0,05; 0,02] 0,5060	–
Verhältnis von Körperproportionen (ergänzend dargestellt)
Verhältnis von Oberarmlänge zu Unterarmlänge
Wert zu Baseline	58		61
MW (SD)		1,08 (0,14)		1,05 (0,08)
Median (min; max)		k. A. (0,8; 1,6)		k. A. (0,9; 1,3)	–	–
Wert zu Woche 52	58		61
Mittelwert (SD)		1,09 (0,13)		1,09 (0,09)
Median (min; max)		k. A. (0,9; 1,5)		k. A. (0,9; 1,3)
LS Meanc, d [95 %-KI]		0,02 [−0,01; 0,05]		0,03 [0,00; 0,06]	−0,01 [−0,04; 0,02] 0,5683	–
Verhältnis von Oberschenkellänge zu Knie- bis Fersenlänge
Wert zu Baseline	58		61
MW (SD)		0,65 (0,07)		0,66 (0,05)
Median (min; max)		k. A. (0,5; 0,8)		k. A. (0,5; 0,8)	–	–
Wert zu Woche 52	58		61
Mittelwert (SD)		0,66 (0,07)		0,67 (0,05)
Median (min; max)		k. A. (0,5; 0,8)		k. A. (0,5; 0,8)
LS Meanc, d [95 %-KI]		0,01 [0,00; 0,03]		0,02 [0,00; 0,04]	−0,01 [−0,02; 0,01] 0,5678	–
Verhältnis von Oberschenkellänge zu Schienbeinlänge
Wert zu Baseline	58		61
MW (SD)		1,07 (0,13)		1,08 (0,11)
Median (min; max)		k. A. (0,8; 1,5)		k. A. (0,9; 1,4)	–	–
Wert zu Woche 52	58		61
Mittelwert (SD)		1,07 (0,13)		1,10 (0,11)
Median (min; max)		k. A. (0,9; 1,4)		k. A. (0,9; 1,4)		–
LS Meanc, d [95 %-KI]		0,01 [−0,01; 0,04]		0,03 [0,01; 0,06]	−0,02 [−0,05; 0,01] 0,1949
Verhältnis von Armspanne zu Stehhöhe
Wert zu Baseline	58		61
MW (SD)		0,90 (0,06)		0,90 (0,04)
Median (min; max)		k. A. (0,8; 1,2)		k. A. (0,8; 1,0)	–	–
Wert zu Woche 52	58		61
Mittelwert (SD)		0,90 (0,04)		0,90 (0,04)
Median (min; max)		k. A. (0,8; 1,0)		k. A. (0,8; 1,0)
LS Meanc, d [95 %-KI]		0,00 [–0,01; 0,00]		0,00 [0,00; 0,01]	−0,01 [−0,02; 0,00] 0,1226	–

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt	Vosoritid		Placebo		Intervention vs. Kontrolle
	Nh	MW (SD) Median (min; max) LS Mean [95 %-KI]	Nh	MW (SD) Median (min; max) LS Mean [95 %-KI]	Effektmaß [95 %-KI] p-Wertl
PedsQLf,g (selbstberichtet)
Gesamtwert zu Baseline MW (SD) Median (min; max)	28	74,07 (11,87) 74,46 (50,0; 93,5)	35	75,32 (14,98) 73,91 (42,4; 96,7)	–
Gesamtwert zu Woche 52 MW (SD) Median (min; max)	34	75,94 (12,26) 78,81 (45,7; 97,8)	43	71,33 (13,15) 70,65 (47,8; 96,7)	–
Veränderung Woche 52 zu Baseline MW (SD) Median (min; max)	25	0,85 (13,80) 1,09 (–32,6; 34,8)	33	–2,62 (15,06) 0,00 (–39,8; 22,8)	k. A. 0,3726
QoLISSYf, g (selbstberichtet)
Gesamtwert zu Baseline MW (SD) Median (min; max)	30i	64,59 (17,57) 66,84 (20,5; 92,0)	36	66,40 (16,05) 66,50 (21,2; 90,6)	–
Gesamtwert zu Woche 52 MW (SD) Median (min; max)	36	67,39 (16,41) 69,62 (26,0; 91,3)	44	64,68 (19,14) 67,71 (9,0; 91,3)	–
Veränderung Woche 52 zu Baseline MW (SD) Median (min; max)	26	4,34 (14,42) 0,69 (–15,8; 41,0)	35	–0,88 (19,02) 1,39 (–63,9; 39,2)	k. A. 0,2461

Nebenwirkungen

Endpunkt	Vosoritid		Placebo		Intervention vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Effektschätzer [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD)e
Unerwünschte Ereignisse gesamt (ergänzend dargestellt)
	60	59 (98,3)	61	60 (98,4)	–
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
	60	3 (5,0)	61	4 (6,6)	k. A. 1,000k
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)
	60	3 (5,0)	61	3 (4,9)	k. A. 1,000k
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen
	60	1 (1,7)	61	0 (0)	k. A. 0,4959k
UE von besonderem Interesse (Personen mit ≥ 1 Ereignis)
Reaktion an der Einstichstelle	60	51 (85,0)	61	50 (82,0)	k. A. 0,8074k
Überempfindlichkeit	60	16 (26,7)	61	7 (11,5)	k. A. 0,0389k AD = 15,2 %
Hypotension	60	8 (13,3)	61	3 (4,9)	k. A. 0,1258k
Frakturen	60	1 (1,7)	61	0 (0)	k. A. 0,4959k
Änderung der Herzfrequenz	60	0 (0)	61	0 (0)	–
Avaskuläre Nekrose oder Knochennekrose	60	0 (0)	61	0 (0)	–
Verrutschte Oberschenkelepiphyse	60	0 (0)	61	0 (0)	–
Algorithmische Anaphylaxie	60	k. A.	61	k. A.	k. A.
Häufige UE (Inzidenz ≥ 10 % in einem Studienarm und mehr als ≥ 5 % Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen) MedDRA-Systemorganklasse Preferred Term
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	60	54 (90,0)	61	50 (82,0)	–
Reaktion am Verabreichungsort	60	44 (73,3)	61	29 (47,5)	–
Schwellung an der Injektionsstelle	60	23 (38,3)	61	6 (9,8)	–
Urtikaria an der Injektionsstelle	60	8 (13,3)	61	2 (3,3)	–
Blutung an der Injektionsstelle	60	2 (3,3)	61	7 (11,5)	–
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	60	38 (63,3)	61	46 (75,4)	–
Grippe	60	6 (10,0)	61	3 (4,9)	–
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	60	20 (33,3)	61	24 (39,3)	–
Erbrechen	60	16 (26,7)	61	12 (19,7)	–
Diarrhö	60	6 (10,0)	61	2 (3,3)	–
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	60	16 (26,7)	61	13 (21,3)	–
Arthralgiej	60	9 (15,0)	61	4 (6,6)	–
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	60	11 (18,3)	61	8 (13,1)	–
Ohrschmerzenj	60	6 (10,0)	61	3 (4,9)	–
Untersuchungen	60	8 (13,3)	61	3 (4,9)	–
Blutdruck erniedrigt	60	7 (11,7)	61	3 (4,9)	–
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	60	3 (5,0)	61	8 (13,1)	–
Vitamin-D-Mangel	60	3 (5,0)	61	7 (11,5)	–

a	Angaben aus Modul 4 – post hoc berechnet.
b	Gruppenunterschied der Veränderungen.
c	ANCOVA mit Stratifizierungsstratum und Behandlungsgruppe als fixe Effekte sowie Alter zu Baseline, AGV zu Baseline und Stehhöhe (z-Score) zu Baseline als Kovariaten.
d	Veränderung Woche 52 zu Baseline.
e	Angabe zur absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikantem Unterschied; eigene Berechnung
f	PedsQL: Wertebereich zwischen 0 bis 100 Punkten, wobei höhere Werte eine bessere Lebensqualität repräsentieren.
g	Erhoben bei Kindern ab 8 Jahren.
h	An Studientag 1 waren 37 Kinder aus dem Placebo-Arm und 29 aus dem Vosoritid-Arm ≥ 8 Jahre alt. Erlebte ein Kind im Studienverlauf seinen 8. Geburtstag, wurde der selbstberichtete Fragebogen in der nächsten Studienvisite erfasst.
i	Es ist unklar, warum Ergebnisse für 30 Kinder berichtet werden, wohingegen laut Charakterisierung der Studienpopulation 29 im Studienarm ≥ 8 Jahre alt waren.
j	Preferred Term wurde a priori als ACH-bezogen identifiziert. Alle Ereignisse dieses Preferred Terms werden im Studienbericht der Grunderkrankung ACH zugeordnet.
k	Post hoc berechnet mit exaktem Test nach Fisher (zweiseitig)
l	t-Test
Verwendete Abkürzungen:
ACH = Achondroplasie; AD = Absolute Differenz; AGV = Jährliche Wachstumsgeschwindigkeit; ANCOVA = Kovarianzanalyse; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); HR = Hazard Ratio; k. A. = keine Angabe; KI = Konfidenzintervall; LS = Least Square; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; SMQ = Standard MedDRA Query; PedsQL = Pediatric Quality of Life Inventory; PT = Preferred Term; QoLISSY = Quality of Life in Short Stature Youth Questionnaire; SD = Standardabweichung; SUE = Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE = Unerwünschtes Ereignis; vs. = versus.

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie ab 2 Jahren, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

ca. 340 bis 480 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Voxzogo (Wirkstoff: Vosoritid) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 9. Februar 2022):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​voxzogo-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Vosoritid darf nur durch in der Therapie mit Wachstumsstörungen oder skelettalen Dysplasien erfahrene Ärztinnen und Ärzte erfolgen.

4.

Therapiekosten

Patientinnen und Patienten mit Achondroplasie ab 2 Jahren, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind

Jahrestherapiekosten:

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Vosoritid	325 137,26 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. März 2022)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 18. März 2022 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.