Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII − Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Olipudase alfa (Mangel an saurer Sphingomyelinase (ASMD) Typ A/B oder Typ B)

Published On: Dienstag, 18.04.2023By

Bundesministerium für Gesundheit

Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII − Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Olipudase alfa
(Mangel an saurer Sphingomyelinase (ASMD) Typ A/​B oder Typ B)

Vom 16. März 2023

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 16. März 2023 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/​22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 16. Februar 2023 (BAnz AT 03.04.2023 B1) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:

I.

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Olipudase alfa wie folgt ergänzt:

Olipudase alfa

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 24. Juni 2022):

Xenpozyme ist als Enzymersatztherapie zur Behandlung von Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingo­myelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Typ A/​B oder Typ B indiziert.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 16. März 2023):

Siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.
Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise
Olipudase alfa ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/​2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bestimmt gemäß 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 AM-NutzenV unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.

a)
Erwachsene mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/​B oder Typ B
Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Olipudase alfa:
Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
b)
Kinder und Jugendliche mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/​B oder Typ B
Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Olipudase alfa:
Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
Studienergebnisse nach Endpunkten:1

a)
Erwachsene mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/​B oder Typ B
Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie Effektrichtung/​
Verzerrungspotential		 Zusammenfassung
Mortalität ↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
Morbidität ↑ Vorteil im Milzvolumen
Gesundheitsbezogene Lebensqualität ↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
Nebenwirkungen ↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
Erläuterungen:

↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.: nicht bewertbar
Studie ASCEND: doppelblinde RCT, Olipudase alfa vs. Placebo, 52 Wochen, ≥ 18 Jahre
Mortalität

Studie ASCEND
Endpunkt		 Olipudase alfa Placebo Olipudase alfa
vs. Placebo
N Patientinnen und
Patienten
mit Ereignis n (%)		 N Patientinnen und
Patienten
mit Ereignis n (%)		 Effektschätzer[95 %-KI] p-Wert
Gesamtmortalität
Es traten keine Todesfälle auf.
Morbidität

Studie ASCEND
Endpunkt		 Olipudase alfa Placebo Olipudase alfa
vs. Placebo
Na Baseline
MW (SD)		 Woche 52
LS-Mean (SE)		 Na Baseline
MW (SD)		 Woche 52
LS-Mean (SE)		 LS-Mean-Differenz[95 %-KI];
p-Wert
Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO)b (ergänzend dargestellt)
Prozentuale Veränderung der DLCO in % vom Sollwert 17 49,4
(11,0)		 22,0
(3,3)		 17 48,5
(10,8)		 3,0 (3,4) 19,0[9,3; 28,7];
< 0,001
Milzvolumenb
Prozentuale Veränderung des Milzvolumens (MN) 18 11,7
(4,9)		 –39,4
(2,4)		 17 11,2
(3,8)		 0,5
(2,5)		 –39,9[–47,1; –32,8];
< 0,001
Lebervolumen (ergänzend dargestellt)2
Prozentuale Veränderung des Lebervolumens (MN) 17 1,4
(0,3)		 –28,1
(2,5)		 17 1,6
(0,5)		 –1,5
(2,5)		 –26,6[–33,9; –19,3]; < 0,001
Brief Fatigue Inventory (BFI)c
BFI-Item 3 (stärkste Fatigue) 16 6,4
(2,6)		 –1,9
(0,5)		 15 7,0
(2,4)		 –1,8
(0,5)		 –0,06[–1,57; 1,45];
0,940
Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF)d
BPI-SF-Item 3 (schlimmster Schmerz) 16 4,7
(2,6)		 –1,4
(0,6)		 15 5,9
(2,7)		 –2,3
(0,6)		 0,9[–0,8; 2,6];
0,293
EQ-5D-5L-VASe
18 52,1
(17,0)		 8,0
(4,2)		 17 63,9
(20,7)		 15,5 (4,3) –7,5[–20,1; 5,1];
0,235
Patient Global Impression of Symptom Severity (PGIS)f
Abdominale Probleme 12 1,9
(1,1)		 –0,8
(0,2)		 13 1,9
(1,2)		 –0,5
(0,2)		 –0,2[–0,9; 0,4];
0,466
Körperschmerz 12 1,5
(1,1)		 –0,9
(0,3)		 13 1,6
(1,2)		 –0,4
(0,3)		 –0,4[–1,4; 0,5];
0,319
Fatigue 12 2,3
(1,0)		 –0,9
(0,2)		 13 2,3
(1,2)		 –0,9
(0,2)		 0,04[–0,7; 0,7];
0,907
Atemnot 12 1,8
(1,0)		 –0,6
(0,2)		 13 1,1
(1,0)		 –0,6
(0,2)		 –0,06[–0,8; 0,7];
0,860
Patient Global Impression of Change (PGIC)g
Abdominale Probleme 18 1,3
(0,3)		 16 0,5
(0,3)		 0,7[–0,2; 1,6];
0,103
Körperschmerz 18 1,1
(0,3)		 16 0,6
(0,3)		 0,4[–0,4; 1,3];
0,320
Fatigue 18 1,1
(0,3)		 16 0,4
(0,3)		 0,7[–0,2; 1,5];
0,120
Atemnot 17 1,1
(0,3)		 16 0,3
(0,3)		 0,8[0,01; 1,6];
0,048
Hedges‘ g
0,70[–0,01; 1,42]h
Fähigkeit, tägliche Aktivitäten auszuführen 17 1,3
(0,3)		 16 0,6
(0,3)		 0,8[–0,05; 1,6];
0,064
Studie ASCEND
Endpunkt		 Olipudase alfa Placebo Olipudase alfa
vs. Placebo
N Patientinnen und
Patienten
mit Ereignis n (%)		 N Patientinnen und
Patienten
mit Ereignis n (%)		 RR[95 %-KI];
p-Wert
Reduktion der Milzgröße ≥ 30 % (Responderanalyse)i (ergänzend dargestellt)
Milzgröße ≥ 30 % zu Woche 52 18 17 (94,4) 18 0 (0) n. b.[n. b.; n. b.];
n. b.
Verbesserung der DLCO um ≥ 15 % (Responderanalyse)i (ergänzend dargestellt)
DLCO≥ 15 % zu Woche 52 18 5 (27,8) 18 0 (0) –j
Lebensqualität

Studie ASCEND
Endpunkt		 Olipudase alfa Placebo Olipudase alfa
vs. Placebo
Na Baseline
MW (SD)		 Woche 52
MW (SD)
LS-Mean[95 %-KI]		 Na Baseline
MW (SD)		 Woche 52
MW (SD)
LS-Mean[95 %-KI]		 LS-Mean-Differenz[95 %-KI];
p-Wert
SF-36k
Psychische Summenskala 18 43,8
(9,7)		 0,3
(2,5)		 17 45,3
(10,2)		 0,2
(2,6)		 0,09[–7,4; 7,5];
0,980
Körperliche Summenskala 18 37,6
(7,0)		 8,7
(1,8)		 17 40,0
(10,7)		 8,8
(1,9)		 0,02[–5,38; 5,42];
0,995
Studie ASCEND
Endpunkt		 Olipudase alfa Placebo Olipudase alfa
vs. Placebo
N Patientinnen und
Patienten
mit Ereignis n (%)		 N Patientinnen und
Patienten
mit Ereignis n (%)		 RR[95 %-KI];
p-Wert
Unerwünschte Ereignisse gesamt (ergänzend dargestellt)
18 18 (100) 18 18 (100) −
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
18 3 (16,7) 18 4 (22,2) 0,75[0,19; 3,03];
0,678
Schwere unerwünschte Ereignissel
18 1 (5,6) 18 6 (33,3) 0,17[0,02; 1,34];
0,090
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen
18 0 (0) 18 0 (0) −
UE mit Inzidenz ≥ 20 % in einem der Studienarme sowie einer Differenz von ≥ 15 % zwischen den Behandlungs­gruppen

MedDRA-Systemorganklasse

Preferred Term
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems 18 1 (5,6) 18 4 (22,2) 0,25[0,03; 2,19];
0,203
Erkrankungen des Nervensystems 18 13 (72,2) 18 9 (50,0) 1,44[0,82; 2,54];
0,194
Kopfschmerzen 18 12 (66,7) 18 8 (44,4) 1,50[0,80; 2,83];
0,202
Erkrankungen der Atem­wege, des Brustraums und Mediastinums 18 9 (50,0) 18 5 (27,8) 1,80[0,73; 4,47];
0,198
Husten 18 5 (27,8) 18 2 (11,1) 2,50[0,53; 11,89];
0,241
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit		 18 3 (16,7) 18 8 (44,4) 0,37[0,11; 1,24];
0,105
Erbrechen 18 1 (5,6) 18 7 (38,9) 0,14[0,02; 1,13];
0,064
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse 18 0 (0) 18 4 (22,2) –j
a Die Anzahl entspricht denjenigen Personen, die für die Berechnung der jeweiligen Maßzahlen zu Woche 52 herangezogen wurden.
b Primärer Endpunkt der Studie ASCEND
c Höhere Werte korrespondieren mit höherer Fatigue.
d Höhere Werte korrespondieren mit höheren Schmerzen.
e Höhere Werte korrespondieren mit besserem Gesundheitszustand.
f Höhere Werte korrespondieren mit höheren Symptomschweregrad.
g Höhere Werte korrespondieren mit einer Verbesserung.
h Berechnung des G-BA
i Nur Personen mit einem Baseline-Wert wurden in der Responderanalyse berücksichtigt. Personen mit einem fehlenden Wert zu Woche 52 wurden als Non-Responder gewertet.
j Keine adäquate Schätzung.
k Höhere Werte korrespondieren mit höherer Lebensqualität.
l Schwere UE: Es wurden studieneigene Kriterien zur Schweregradeinteilung verwendet.
Abkürzungen: BFI: Brief Fatigue Inventory; BPI-SF: Brief Pain Inventory – Short Form; EQ-5D-5L: European Quality of Life 5-Dimension5-Level; KI: Konfidenzintervall; LS: Least Squares; MedDRA: Medical Dictionary for Regulatory Activities; MW: Mittelwert; MN: Vielfaches des Normalwerts; n. b.: nicht bestimmbar; PGIS: Patient Global Impression of Symptom Severity; RR: Relatives Risiko; SF-36: Short-Form 36; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; (S)UE: (Schwerwiegendes) Unerwünschtes Ereignis; VAS: Visuelle Analogskala.
b)
Kinder und Jugendliche mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/​B oder Typ B
Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie Effektrichtung/​
Verzerrungspotential		 Zusammenfassung
Mortalität n. b. Die Daten sind nicht bewertbar.
Morbidität ↑ Vorteil in der Körpergröße (z-Score) sowie im Milz­volumen, jeweils zu Woche 52 im Vergleich zu Baseline
Gesundheitsbezogene Lebensqualität n. b. Die Daten sind nicht bewertbar.
Nebenwirkungen n. b. Die Daten sind nicht bewertbar.
Erläuterungen:

↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.: nicht bewertbar
Studie ASCEND-Peds: offene, einarmige Phase I/​II-Studie, 64 Wochen, ≤ 18 Jahre
Mortalität

Studie ASCEND-Peds
Endpunkt		 Olipudase alfa
N Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Gesamtmortalität
Es traten keine Todesfälle auf.
Morbidität

Studie ASCEND-Peds
Endpunkt		 Olipudase alfa
Na Baseline, MW (SD)
Veränderung Baseline zu Woche 52
LS-Mean [95 %-KI]; p-Wert
Prozentuale Veränderung des Milzvolumens 20 19,0 (8,8)
–49,2 [–53,4; –45,0];
< 0,001
Prozentuale Veränderung der DLCO
(ergänzend dargestellt)		 9b 54,8 (14,2)
32,9 [13,4; 52,2];
0,005
Prozentuale Veränderung des Lebervolumens
(ergänzend dargestellt)2		 20 1,5 (0,3)
–40,6 [–44,1; –37,1];
< 0,001
Körpergröße (z-Score) 19 –2,1 (0,8)
0,6 [0,4; 0,7];
< 0,001
PedsQL Multidimensional Fatigue Scale (patientenberichtet, Version 5 – 18 Jahre)
Gesamtscorec 13 73,5 (12,7)
13,3 [8,8; 17,8];
< 0,001
PedsQL Multidimensional Fatigue Scale (elternberichtet, Version 2 – 4 Jahre)
Gesamtscorec 4 81,3 (4,3)
9,4 [3,9; 14,8];
0,018
PedsQL Pediatric Pain Questionnaire (patientenberichtet, Version 5 – 18 Jahre)
Aktueller Schmerzd 11 4,4 (6,9)
–1,8 [–3,6; –0,1]; 0,044
Schlimmster Schmerzd 11 11,4 (16,1)
1,1 [–14,7; 16,9];
0,879
Lebensqualität

Studie ASCEND-Peds
Endpunkt		 Olipudase alfa
Na Baseline, MW (SD)
Veränderung Baseline zu Woche 52
LS-Mean-Differenz [95 %-KI]; p-Wert
PedsQL-Kernmodul (patientenberichtet, Version 5 – 18 Jahre)
Gesamtscoree 13 73,0 (11,9)
7,6 [4,2; 11,0];
< 0,001
Physische Gesundheite 13 76,9 (14,6)
9,4 [5,4; 13,3];
< 0,001
Psychosoziale Gesundheite 13 70,8 (12,4)
6,8 [1,5; 12,0];
0,016
PedsQL-Kernmodul (elternberichtet, Version 2 – 4 Jahre)
Gesamtscoree 4 82,9 (8,8)
7,3 [–9,5; 24,0];
0,202
Physische Gesundheite 4 87,5 (8,1)
11,7 [9,1; 14,3];
0,003
Psychosoziale Gesundheite 4 80,0 (11,5)
4,6 [–24,1; 33,4];
0,561
Nebenwirkungen

Studie ASCEND-Peds
Endpunkt		 Olipudase alfa
N Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Unerwünschte Ereignisse gesamt
(ergänzend dargestellt)		 20 20 (100)
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) 20 5 (25,0)
Schwere unerwünschte Ereignissef 20 3 (15,0)
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen 20 0 (0)
a Die Anzahl entspricht denjenigen Personen, die für die Berechnung der jeweiligen Maßzahlen zu Woche 52 herangezogen wurden.
b Die DLCO wurde erst ab einem Alter von ≥ 5 Jahre zu Baseline mittels Lungenfunktionstest gemessen
c Höhere Werte korrespondieren mit weniger Fatigue.
d Höhere Werte korrespondieren mit stärkeren Schmerzen.
e Höhere Werte korrespondieren mit höherer Lebensqualität.
f Es wurden studieneigene Kriterien zur Schweregradeinteilung verwendet.
2.
Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen
Patientinnen und Patienten mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/​B oder Typ B
ca. 70 bis 80 Patientinnen und Patienten
3.
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Xenpozyme (Wirkstoff: Olipudase alfa) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 23. November 2022):
https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​xenpozyme-epar-product-information_​de.pdf
Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Olipudase alfa sollte durch in der Therapie mit ASMD erfahrene Ärztinnen und Ärzte erfolgen.
Gemäß den Vorgaben der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hinsichtlich zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung ist seitens des pharmazeutischen Unternehmers Schulungsmaterial, welches Informationen für medizinisches Fachpersonal und für Patientinnen und Patienten (inklusive Patientenkarte) enthält, zur Verfügung zu stellen. Das Schulungsmaterial enthält insbesondere Informationen und Warnhinweise zum Risiko von schwerer Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie.
4.
Therapiekosten
Jahrestherapiekosten:
Patientinnen und Patienten mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/​B oder Typ B

Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Olipudase alfa 194 814,28 € − 1 168 885,70 €
Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. März 2023)
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt
5.
Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit Olipudase alfa eingesetzt werden können
Als Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden Arzneimittel mit folgenden neuen Wirkstoffen benannt, die aufgrund der arzneimittelrechtlichen Zulassung in einer Kombinationstherapie mit Olipudase alfa zur Behandlung von Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Typ A/​B oder Typ B eingesetzt werden können:

a)
Erwachsene mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/​B oder Typ B

–
Kein in Kombinationstherapie einsetzbarer Wirkstoff, der die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt.
b)
Kinder und Jugendliche mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/​B oder Typ B

–
Kein in Kombinationstherapie einsetzbarer Wirkstoff, der die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt.
Die Benennung von Kombinationen dient ausschließlich der Umsetzung des Kombinationsabschlags nach § 130e SGB V zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmern. Die getroffenen Feststellungen schränken weder den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum ein, noch treffen Sie Aussagen über Zweckmäßigkeit oder Wirtschaftlichkeit.

II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 16. März 2023 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.

Berlin, den 16. März 2023

Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V

Der Vorsitzende
Prof. Hecken

1
Daten aus der Dossierbewertung des G-BA (veröffentlicht am 2. Januar 2023), sofern nicht anders indiziert.
2
Daten aus dem Dossier

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