Startseite Allgemeines Politik Bundespolitik Bundesministerium für Gesundheit Amtlicher Teil Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Nivolumab (neues Anwendungsgebiet: Malignes Pleuramesotheliom, Erstlinie, Kombination mit Ipilimumab)

Bundespolitik

Bundesministerium für Gesundheit Amtlicher Teil Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Nivolumab (neues Anwendungsgebiet: Malignes Pleuramesotheliom, Erstlinie, Kombination mit Ipilimumab)

Die RedaktionMontag, 31.01.20227 Min Lesezeit11

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Bundesministerium für Gesundheit

Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Nivolumab
(neues Anwendungsgebiet: Malignes Pleuramesotheliom,
Erstlinie, Kombination mit Ipilimumab)

Vom 16. Dezember 2021

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 16. Dezember 2021 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 19. November 2021 (BAnz AT 18.01.2022 B4) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:

In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Nivolumab gemäß dem Beschluss vom 21. Oktober 2021 nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:

Nivolumab

Neues Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 1. Juni 2021):

Opdivo ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des nicht-resezierbaren malignen Pleuramesothelioms bei Erwachsenen indiziert.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 16. Dezember 2021):

–: Siehe neues Anwendungsgebiet laut Zulassung

1.

Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

a)

Erwachsene mit nicht-resezierbarem malignem Pleuramesotheliom und epitheloider Tumorhistologie; Erstlinientherapie

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

–: Therapie nach ärztlicher Maßgabe

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie:

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

b)

Erwachsene mit nicht-resezierbarem malignem Pleuramesotheliom und nicht epitheloider Tumorhistologie; Erstlinientherapie

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

–: Therapie nach ärztlicher Maßgabe

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie:

Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

a)

Erwachsene mit nicht-resezierbarem malignem Pleuramesotheliom und epitheloider Tumorhistologie; Erstlinientherapie

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede
Morbidität	↑	Vorteil bezüglich Symptomatik
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	∅	Es liegen keine Daten vor
Nebenwirkungen	↓↓	Nachteil im Endpunkt SUE; im Detail Vor- und Nachteile in einzelnen spezifischen UE

Erläuterungen:
↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit
↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit
↑↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔:	kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅:	Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.:	nicht bewertbar

b)

Erwachsene mit nicht-resezierbarem malignem Pleuramesotheliom und nicht epitheloider Tumorhistologie; Erstlinientherapie

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↑↑	Vorteil im Gesamtüberleben
Morbidität	↑	Vorteile bezüglich Symptomatik und im Endpunkt Gesundheitszustand
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	∅	Es liegen keine Daten vor
Nebenwirkungen	↔	Insgesamt keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede; im Detail Vor- und Nachteile in einzelnen spezifischen UE

Erläuterungen:
↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit
↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit
↑↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔:	kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅:	Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.:	nicht bewertbar

a)

Erwachsene mit nicht-resezierbarem malignem Pleuramesotheliom und epitheloider Tumorhistologie; Erstlinientherapie

und

b)

Erwachsene mit nicht-resezierbarem malignem Pleuramesotheliom und nicht epitheloider Tumorhistologie; Erstlinientherapie

Studie CA209-743: Nivolumab + Ipilimumab vs. Pemetrexed + Cisplatin bzw. Pemetrexed + Carboplatin

Mortalität

Endpunkt	Nivolumab + Ipilimumab		Pemetrexed + Cisplatin bzw. Pemetrexed + Carboplatin		Intervention vs. Kontrolle
Endpunkt	N	Mediane Überlebenszeit in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Überlebenszeit in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Hazard Ratio [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD)^a
Gesamtüberleben
	303	18,07 [16,82; 21,45] 200 (66,0)	302	14,09 [12,45; 16,23] 219 (72,5)	0,74 [0,61; 0,89] 0,002 AD = 3,98 Monate
Subgruppen nach Tumorhistologie
epitheloid	236	18,73 [17,05; 21,72] 157 (66,5)	235	16,23 [14,09; 19,15] 164 (69,8)	0,85 [0,68; 1,06] 0,151
nicht epitheloid	67	16,89 [11,83; 25,20] 43 (64,2)	67	8,80 [7,62; 11,76] 55 (82,1)	0,46 [0,31; 0,70] < 0,001 AD = 8,09 Monate
Gesamt	Interaktion: p = 0,003

Morbidität

Endpunkt	Nivolumab + Ipilimumab		Pemetrexed + Cisplatin bzw. Pemetrexed + Carboplatin		Intervention vs. Kontrolle
Endpunkt	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Hazard Ratio [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD)^a
Symptomatik (LCSS-Meso ASBI)^b
	303	n. e. [22,18; n. b.] 64 (21,1)	302	12,22 [8,02; n. b.] 59 (19,5)	0,58 [0,39; 0,86] 0,006
Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)^c
15 Punkte	303	26,15 [22,64; n. b.] 81 (26,7)	302	16,69 [15,01; 21,75] 99 (32,8)	0,65 [0,49; 0,88] 0,005 AD = 9,46 Monate
7 Punkte	303	18,89 [16,33; 25,82] 115 (38,0)	302	12,68 [9,95; 15,01] 134 (44,4)	0,67 [0,52; 0,86] 0,002 AD = 6,21 Monate
Subgruppen nach Tumorhistologie
epitheloid	236	18,33 [15,47; 25,82] 91 (38,6)	235	13,73 [10,32; 18,33] 96 (40,9)	0,80 [0,60; 1,07] 0,134
nicht epitheloid	67	21,52 [9,69; n. b.] 24 (35,8)	67	8,02 [2,33; 10,97] 38 (56,7)	0,37 [0,22; 0,62] < 0,001 AD = 13,50 Monate
Gesamt	Interaktion: p = 0,005
10 Punkte	303	20,14 [18,04; 26,09] 107 (35,3)	302	12,85 [10,32; 15,70] 130 (43,0)	0,63 [0,49; 0,82] < 0,001 AD = 7,29 Monate

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Nicht erhoben

Nebenwirkungen^d

Endpunkt	Nivolumab + Ipilimumab		Pemetrexed + Cisplatin bzw. Pemetrexed + Carboplatin		Intervention vs. Kontrolle
Endpunkt	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	Hazard Ratio [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD)^a
Unerwünschte Ereignisse gesamt (ergänzend dargestellt)^e
	300	0,26 [0,20; 0,39] 298 (99,3)	284	0,13 [0,10; 0,20] 276 (97,2)	–
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)^e
	300	9,33 [7,56; 12,52] 163 (54,3)	284	n. e. 77 (27,1)	1,74 [1,31; 2,32] < 0,001
Subgruppen nach Tumorhistologie
epitheloid	233	9,23 [6,37; 12,45] 131 (56,2)	219	n. e. 53 (24,2)	1,98 [1,42; 2,76] < 0,001
nicht epitheloid	67	9,72 [4,37; n. b.] 32 (47,8)	65	n. e. [4,47; n. b.] 24 (36,9)	1,13 [0,65; 1,97] 0,665
Gesamt	Interaktion: p = 0,031
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)^e
	300	7,13 [5,26; 9,79] 178 (59,3)	284	6,77 [3,55; n. b.] 139 (48,9)	0,91 [0,72; 1,15] 0,418
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen^{e, f}
	300	22,11 [17,58; n. b.] 92 (30,7)	284	n. e. 58 (20,4)	0,99 [0,69; 1,41] 0,935
Spezifische unerwünschte Ereignisse^g
immunvermittelte UEs (ergänzend dargestellt)	300	1,48 [1,22; 1,87] 236 (78,7)	284	n. e. 107 (37,7)	–
immunvermittelte SUEs	300	n. e. 66 (22,0)	284	n. e. 7 (2,5)	7,54 [3,42; 16,61] < 0,001
immunvermittelte schwere UEs	300	n. e. [21,68, n. b.] 74 (24,7)	284	n. e. 11 (3,9)	4,62 [2,40; 8,87] < 0,001
Diarrhö (PT, UEs)	300	21,49 [15,11; n. b.] 98 (32,7)	284	n. e. 34 (12,0)	2,22 [1,48; 3,33] < 0,001
Übelkeit (PT, UEs)	300	n. e. 76 (25,3)	284	n. e. [4,53; n. b.] 124 (43,7)	0,37 [0,28; 0,51] < 0,001
Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, SUEs)	300	n. e. 13 (4,3)	284	n. e. 3 (1,1)	3,68 [1,03; 13,19] 0,032
Subgruppen nach Tumorhistologie
epitheloid	233	n. e. 12 (5,2)	219	n. e. 1 (0,5)	10,03 [1,28; 78,39] 0,007
nicht epitheloid	67	n. e. 1 (1,5)	65	n. e. 2 (3,1)	0,50 [0,05; 5,55] 0,567
Gesamt	Interaktion: p = 0,049
Endokrine Erkrankungen (SOC, SUEs)	300	n. e. 10 (3,3)	284	n. e. 1 (0,4)	7,76 [0,97; 62,03] 0,022
Asthenie (PT, schwere UEs)	300	n. e. 4 (1,3)	284	n. e. 13 (4,6)	0,23 [0,07; 0,77] 0,010
Lipase erhöht (PT, schwere UEs)	300	n. e. 17 (5,7)	284	n. e. 1 (0,4)	11,72 [1,52; 90,15] 0,003
Anämie (PT, schwere UEs)	300	n. e. 10 (3,3)	284	n. e. 39 (13,7)	0,17 [0,08; 0,37] < 0,001
Neutropenie (PT, schwere UEs)	300	n. e. 4 (1,3)	284	n. e. 45 (15,8)	0,04 [0,01; 0,16] < 0,001
Thrombozytopenie (PT, schwere UEs)	300	n. e. 4 (1,3)	284	n. e. 11 (3,9)	0,17 [0,04; 0,78] 0,010
Leber- und Gallenerkrankungen (SOC, schwere UEs)	300	n. e. 20 (6,7)	284	n. e. 0 (0)	n. b. < 0,001
Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UEs)	300	n. e. 15 (5,0)	284	n. e. 3 (1,1)	3,57 [0,99; 12,79] 0,037
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs)	300	n. e. 14 (4,7)	284	n. e. 1 (0,4)	8,67 [1,10; 68,44] 0,014
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (SOC, schwere UEs)	300	n. e. 13 (4,3)	284	n. e. 2 (0,7)	4,42 [0,96; 20,45] 0,037

a	Angabe zur absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikantem Unterschied; eigene Berechnung
b	Berechnet als Mittelwert aus den 5 Symptomskalen des LCSS-Meso (Appetitlosigkeit, Fatigue, Husten, Dyspnoe und Schmerz). Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung; definiert als eine Abnahme um ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn
c	Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung; definiert als eine Abnahme des Scores um die Responseschwelle ohne Verbesserung unterhalb der Responseschwelle in einer der folgenden Erhebungen
d	Bei der Interpretation der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ist zu beachten, dass die wesentlich kürzere geplante Behandlungsdauer und der damit verbundene Abbruch der Beobachtung im Vergleichsarm dazu führt, dass das Hazard Ratio nur etwa die ersten 8 Monate nach Randomisierung abbildet.
e	ohne Erfassung des Progresses der Grunderkrankung
f	operationalisiert als Abbruch mindestens einer Wirkstoffkomponente
g	Auswahl nach der Methodik des IQWiG; Auswahl anhand der in der Studie aufgetretenen Ereignisse auf Basis der Häufigkeit und Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen sowie unter Berücksichtigung der Patientenrelevanz
Verwendete Abkürzungen:
AD = Absolute Differenz; ASBI = Average Symptom Burden Index; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; n. e. = nicht erreicht; PT = bevorzugter Begriff; SOC = Systemorganklasse; VAS = visuelle Analogskala; vs. = versus

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

a): Erwachsene mit nicht-resezierbarem malignem Pleuramesotheliom und epitheloider Tumorhistologie; Erstlinientherapie

und
b): Erwachsene mit nicht-resezierbarem malignem Pleuramesotheliom und nicht epitheloider Tumorhistologie; Erstlinientherapie

zusammen ca. 160 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Opdivo (Wirkstoff: Nivolumab) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 10. November 2021):

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opdivo-epar-product-information_de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab darf nur durch in der Therapie von Erwachsenen mit Lungenkarzinom oder malignem Pleuramesotheliom erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie, durch Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Pneumologie oder Fachärztinnen und Fachärzte für Lungenheilkunde und weitere, an der Onkologie-Vereinbarung teilnehmende Ärztinnen und Ärzte anderer Fachgruppen erfolgen.

Gemäß den Vorgaben der Zulassungsbehörde hinsichtlich zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung ist seitens des pharmazeutischen Unternehmers für Angehörige von Gesundheitsberufen sowie Patientinnen und Patienten eine Patientenkarte zur Verfügung zu stellen. Die Patientenkarte enthält insbesondere Anweisungen zum Umgang mit den unter Nivolumab potenziell auftretenden immunvermittelten Nebenwirkungen sowie zu infusionsbedingten Reaktionen. Der verordnende Arzt muss die Risiken einer Therapie mit Nivolumab mit dem Patienten besprechen. Die Patientenkarte soll dem Patienten zur Verfügung gestellt werden.

4.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

a)

Erwachsene mit nicht-resezierbarem malignem Pleuramesotheliom und epitheloider Tumorhistologie; Erstlinientherapie

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Nivolumab	79 855,56 €
+ Ipilimumab	63 175,22 €
Gesamt	143 030,78 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Therapie nach ärztlicher Maßgabe: – Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed²
Cisplatin	2 007,44 €
Pemetrexed	9 213,30 €
Gesamt	11 220,74 €
zusätzlich notwendige GKV-Leistungen	455,34 € – 595,97 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Dezember 2021)

Sonstige GKV-Leistungen:

Bezeichnung der Therapie	Art der Leistung	Kosten/ Einheit	Anzahl/ Zyklus	Anzahl/ Patientin bzw. Patient/Jahr	Kosten/ Patientin bzw. Patient/Jahr
Zu bewertendes Arzneimittel
Nivolumab	Herstellung bei parenteralen Lösungen mit monoklonalen Antikörpern	71 €	1	17,4	1 235,40 €
Ipilimumab	Herstellung bei parenteralen Lösungen mit monoklonalen Antikörpern	71 €	1	8,7	617,70 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie
Cisplatin	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	81 €	1	17,4	1 409,40 €
Pemetrexed	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	81 €	1	17,4	1 409,40 €

b)

Erwachsene mit nicht-resezierbarem malignem Pleuramesotheliom und nicht epitheloider Tumorhistologie; Erstlinientherapie

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Nivolumab	79 855,56 €
+ Ipilimumab	63 175,22 €
Gesamt	143 030,78 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Therapie nach ärztlicher Maßgabe: – Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed²
Cisplatin	2 007,44 €
Pemetrexed	9 213,30 €
Gesamt	11 220,74 €
zusätzlich notwendige GKV-Leistungen	455,34 € – 595,97 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Dezember 2021)

Sonstige GKV-Leistungen:

Bezeichnung der Therapie	Art der Leistung	Kosten/ Einheit	Anzahl/ Zyklus	Anzahl/ Patientin bzw. Patient/Jahr	Kosten/ Patientin bzw. Patient/Jahr
Zu bewertendes Arzneimittel
Nivolumab	Herstellung bei parenteralen Lösungen mit monoklonalen Antikörpern	71 €	1	17,4	1 235,40 €
Ipilimumab	Herstellung bei parenteralen Lösungen mit monoklonalen Antikörpern	71 €	1	8,7	617,70 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie
Cisplatin	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	81 €	1	17,4	1 409,40 €
Pemetrexed	Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung	81 €	1	17,4	1 409,40 €

II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 16. Dezember 2021 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.

Berlin, den 16. Dezember 2021

Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V

Der Vorsitzende
Prof. Hecken

¹: Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG (21-89) und dem Addendum (A21-141), sofern nicht anders indiziert.
²: Es werden nur für Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed Kosten dargestellt. Daneben stellen auch Carboplatin in Kombination mit Pemetrexed und Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed und Bevacizumab geeignete Komparatoren für die vorliegende Nutzenbewertung im Rahmen einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe dar. Carboplatin und Bevacizumab sind jedoch im vorliegenden Anwendungsgebiet nicht zugelassen, weshalb keine Kosten für diese Regime dargestellt werden.